与外泌体的那些事儿——相识

什么是细胞外囊泡？

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，这些囊泡被用作细胞间沟通的“载体”，负责不同细胞之间物质的转移。

什么是外泌体？

外泌体（exosome）是由细胞内多泡体(multivesicular body，MVB) 与细胞膜融合后，释放到细胞外基质中的膜性囊泡。几乎所有类型的细胞，都可以产生并释放外泌体。外泌体是直径30-150nm的细胞外囊泡，内部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物质。外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液和母乳，被分泌出的外泌体会进入血液、唾液、尿液、及乳汁等体液中，通过循环系统到达其他细胞与组织，产生远程调控作用。

外泌体在电镜下具有非常明显的膜边界、呈30~100 nm大小不一的茶托或杯状结构(也会有200 nm以下、较难鉴别的其他形状的外泌体)。

外泌体的组成

一般而言，外泌体都会含有以下几种物质：MHC I类和/或II类分子、热休克蛋白（hsp）、四跨膜蛋白、整合素、细胞骨架蛋白、mRNA 和其他非编码RNA以及各种代谢酶。

外泌体的形成

已知的外泌体形成过程可概括如下：细胞质膜内陷，将一些细胞外成分和细胞膜蛋白包裹在一起，形成早期内涵体（early-sorting endosome，ESEs），这些ESEs可以与其他细胞器发生物质交换，或者不同ESEs之间融合形成晚期内涵体（late-sorting endosomes，LSEs），进一步形成细胞内多膜体（intracellular multivesicular bodies，MVBs），其中会包含许多腔内囊泡（intraluminal vesicles，ILVs），这些ILVs将来就可能会被释放成为外泌体。细胞形成MVBs后可能会通过与自噬体或溶酶体融合而被降解，也可能通过与质膜融合，释放其中的物质，包括ILVs，这些ILVs就是最终形成的外泌体。已知的参与外泌体形成的蛋白包括：Rab，Sytenin-1，TSG101，ALIX，syndecan-1，ESCRT，鞘磷脂酶， SNARE家族蛋白等等。不同细胞生成外泌体的速率有所差别，外泌体的大小和组分存在高度的异质性，但其中组分与来源细胞有密切关系。目前对外泌体形成的动力学，外泌体组分调控机制，外泌体标志物等方面的认识还比较局限，相关研究还有待继续深入开展。

外泌体的功能

1983年外泌体首次于绵羊网织红细胞中被发现，但人们一直认为它只是一种细胞的废弃物。然而最近几年，人们发现这种微小膜泡中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能作为信号分子传递给其他细胞从而改变其他细胞的功能。这些发现点燃了人们对细胞分泌膜泡的兴趣。最近的研究发现外泌体在很多生理病理上起着重要的作用。

外泌体由细胞在正常和病理条件下释放。携带几种类型的货物分子,如核酸和蛋白质,因此,被认为是至关重要的生物标志物的发现对于临床诊断。载有肿瘤特异性RNA的外泌体被用作癌症诊断的生物标志物，外泌体蛋白被认为是多种疾病的潜在生物标志物，包括癌症、肝脏疾病和肾脏疾病。它们含有多种生物标志物，如TSG101、带电荷的多泡体蛋白2a (CHMP2A)、RAS相关蛋白Rabb - 11b (RAB11B)、CD63和CD81蛋白和脂类，包括胆固醇、鞘磷脂、神经酰胺和磷脂酰丝氨酸。

外泌体的大分子成分在细胞功能和病理状态中发挥重要作用，如炎症、免疫反应、血管生成、细胞死亡、神经退行性疾病和癌症。

外泌体的作用机制

外泌体可通过配体-受体相互作用，粘附到受体细胞表面，或者被受体细胞内吞或经过囊泡和细胞膜的直接融合，使外泌体内容物释放转移到靶细胞内，完成外泌体从一个细胞到另一个细胞的转移。

外泌体发挥生物学效应的方式主要有两种：一是直接作用。外泌体表面的蛋白分子或脂质配体直接激活靶细胞表面是受体，产生信号复合体并激活细胞内信号通路。二是递送作用，外泌体可以与靶细胞的质膜融合或内吞作用直接进入细胞，将自身携带的蛋白质、核酸、脂质等活性分子带到细胞内，进而调控细胞的功能及生物学行为。