DC细胞与免疫系统不得不说的关系

本期关键词：DC细胞

什么是DC细胞？

树突状细胞（DC细胞）在天然性免疫系统中识别病原体，在适应性免疫系统中激活免疫细胞。在这里，DC细胞通过MHC分子呈递抗原肽来诱导Naive T细胞激活和分化，意味着启动了适应性免疫系统；随后，DC细胞继续诱导效应性T细胞分化和调节T细胞的耐受性。不仅如此，DC细胞还能够分泌细胞因子和生长因子，用于增强并调节免疫反应。树突状细胞在机体局部都有分布，尤其是淋巴器官及表皮系统，如肠道和皮肤，发挥哨兵作用。

树突状细胞激活

DC细胞不断感受病原或炎症的相关信号，在没有炎症的情况下，保持外周T细胞处于静息状态。如果DC细胞上的模式识别受体（PRR）识别出病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP），则DC细胞会激活或发育成熟。DC细胞可表达一系列广泛的PRR，包括表面和细胞核内体Toll样受体（TLR）、C型凝集素和胞质传感器。PRR活化后，DC细胞会转变基因转录、细胞形态和细胞代谢，最终发育成熟、有效激活T淋巴细胞。它们激活了抗原呈递机制，包括表达MHC II类、共刺激分子和促炎细胞因子，然后迁移到次级淋巴组织的T细胞区，激活抗原特异性T细胞。

图1.树突状细胞在未成熟期和成熟期的功能

成熟期树突状细胞改变了其形态、代谢和功能，使其能够迁移到淋巴组织并激活抗原特异性T细胞反应。

树突状细胞发育

DC细胞的发育是在骨髓中，完成从前体到分型的分化。虽然树突状细胞上游前体争论持续多年，但人们普遍认为树突状细胞是通过髓系祖细胞从造血干细胞中分化而来，且受到FMS样酪氨酸激酶3配体（FlT3L）调控。树突状细胞主要分为经典型树突状细胞（cDC）以及浆细胞样树突状细胞（pDC），多数的树突状细胞起源于共同DC前体（CDP）。pDC将在骨髓中继续发育，而CDc则在外周分化。另外，在病原引发的炎症中，单核细胞可以分化成单核样DC细胞（moDCs）。

图2. 树突状细胞发育

树突状细胞（DC）是由造血干细胞（HSC）发育的，在骨髓中发育而成。多数DC细胞均通过共同的DC祖细胞（CDP）分化而来，这种祖细胞分化为经典型DC前体细胞（pre-cDC）和浆细胞样DC前体细胞（pre-pDC），分化是受到FLT3配体依赖。pDC是在骨髓中分化的且由E2-2调节，而两种经典型DC细胞均是由外周淋巴组织中的pre-cDC分化的。cDC1的发育依赖于转录因子BATF3，cDC2的发育受多种转录因子调节，包括干扰素调节因子4 （IRF4）。在某些条件下，单核细胞可分化为moDC，起到经典型cDC的功能。

经典型树突状细胞

后来，科学家们提出了经典型DC（cDC）定义，避免很多的组织和物种特定细胞分群引起歧义。根据这一定义，经典型树突状细胞分为了两个主要亚群，分别为经典1型DC（cDC1）和经典2型DC（cDC2）。cDC2细胞具有一般DC家族的功能，通过MHC II类抗原呈递以及共刺激活化Naive CD4+ T细胞。cDC1细胞专门用于交叉提呈，或在MHC I类上提呈外源抗原，以诱导Naive CD8+ T细胞分化并激活。与其T细胞特异性相一致，cDC1和cDC2细胞也表达相应细胞因子，用于激活CD4+ 或CD8+ 效应T细胞。cDC2调节的辅助性T细胞极化会对细胞外病原体（包括微生物和蠕虫感染）有强烈的适应性免疫反应，CD8+ T细胞的激活是由cDC1指导CD8+ T细胞对细胞内病原体和肿瘤做出反应。值得注意的是，1868年保罗·朗格罕（Paul Langerhans）描述了朗格汉斯细胞（Langerhans cells），因其有巨噬样胚胎来源，现在其已经归类到巨噬细胞。

cDC可通过“树突状”形态和cDC特征表型（包括CD11c和MHC II类(HLA-DR in human)的高表达）来与其他单核吞噬细胞区别。小鼠cDC1细胞可以由组织样本以及CD8或CD103所决定，小鼠cDC2细胞可以由常见的cDC标志物和CD11b的表达来鉴别（表1）。在人cDC1细胞上，它特异性表达BDCA1和BDCA3以及其他标志物来，可以与cDC2相区分。由于moDC和某些巨噬细胞难以与cDC相区分，因此典型的单核细胞/巨噬细胞标志物（如Ly6C和F4/80）以及某些标志物（如CD64、MAR-1、MerTK和CD88）的差异表达，有助于将cDC与其他细胞相区分。

cDC1细胞的发育需要BATF3。选择性敲除实验已证明cDC1在病毒免疫和细胞内感染防御中发挥重要作用。树突状细胞治疗方法的目的是生成cDC1，因为它们在调节CTL介导的抗肿瘤反应上具有潜力。RelB、RBP-J、IRF4和IRF2这些转录因子对cDC2的发育至关重要。

图 3.经典型树突状细胞（cDC）刺激CD4+ T细胞和CD8+T细胞

激活状态的经典型树突状细胞（cDC）迁移到次级淋巴组织的T细胞区后，通过MHC II分子提呈抗原，从而刺激CD4+ T细胞激活。cDC还可通过经典和交叉提呈途径刺激CD8+T细胞。

浆细胞样树突状细胞（pDC）

浆细胞样树突状细胞是树突状细胞的独特亚群，其能够分泌I型IFN。它们可以高表达转录因子IRF7和内体TLR，这使得pDC细胞能够快速分泌大量IFNα和IFNβ来应对病毒感染。从表型上区分DC亚群，可以通过pDC形态（与浆细胞类似）、CD11c和MHC II类的非cDC特异性表达标志物以及pDC特异性标志物的检测来区别pDC与cDC（表1）。虽然在鼠pDC上检测到了中等表达水平的CD11c，但在人树突状细胞上CD11c几乎不表达。相反，通过人CD123和CD303的表达以及小鼠Bst2和B220的表达，可将pDC与cDC区分开来。

pDC的发育依赖于转录因子E2-2的调节。与cDC一样，已证明pDC及其前体对Flt3配体信号具有依赖性。除了它们独特的表型，pDC还可表达淋巴谱系的一些特征，因为其对转录因子E2-2具有依赖性。E2-2属于E蛋白家族的调节剂，已知对淋巴谱系定型不可或缺。最近，单细胞转录分析再次表明，部分pDC是由淋巴样前体发育而来的。无论其来源如何，pDC明显具有髓样细胞和淋巴样细胞的共同特性，这是最初定义这种细胞类型的决定性特征。

选择性敲除研究已证明pDC在控制病毒感染中的重要性。例如，pDC能够控制小鼠肝炎病毒（MHV）和小鼠冠状病毒的感染。与之相反，pDC在大量产生IFN的疾病中参与了病理进展，包括系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。浆母细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是来源于pDC的，这是一种罕见的侵袭性白血病。