直击神经退行性疾病的内心（第一弹）| 文末更有CST无门槛券！

文末福利：扫码领取CST无门槛券

神经退行性疾病表现为神经元结构和功能丧失，这会导致运动（共济失调）或精神（痴呆）功能问题。

基因突变或随年龄累积的蛋白折叠异常会导致这些变化的发生。虽然淀粉样斑块的病理生理学研究有很多，但促进神经退行的许多生物过程尚未得到充分解释。不同的神经退行性疾病中可能存在这些关键过程的缺陷，所以靶向一个过程的新疗法有可能缓解许多病症的进展。

神经退行性疾病有一些驱动因素，包括：

蛋白质折叠和聚集

未折叠或错误折叠蛋白的聚集是许多神经退行性疾病的标志之一，会产生引起细胞毒性的神经纤维缠结和斑块。人们越来越关注于了解已知的会形成这些聚集物的蛋白的产生和加工的机制，因为这些蛋白聚集物与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症密切相关。

但靶向蛋白聚集物形成的新疗法开发也面临着一些挑战，包括对作用机制的认识不全面，以及缺少早期诊断病情、监视疾病进展和治疗效果的生物标志物。

β-Amyloid

β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）是一种肽，它是在阿尔茨海默病患者的大脑中观察到的淀粉样斑块的主要组分。当淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）被β-分泌酶和γ-分泌酶切割时，就会产生肽。

Phospho-Tau(Thr205)

在正常细胞条件下，Tau会促进并稳定微管组装，尤其是在轴突中。在神经纤维缠结中，Tau（Thr205）磷酸化的特征很明确，在阿尔茨海默病的早期其水平较低，在晚期，其水平明显更高。

a/β-Synuclein

对a/β-突触核蛋白（a/β Synuclein）的关注始于在几个患有常染色体显性帕金森病的家族中观察到其突变。a/β-Synuclein可调节膜稳定性甚至膜周转，但其正常的细胞功能尚未被最终确定。a/β-Synuclein突变与早发型家族性帕金森病有关。

神经炎症

神经炎症是在应对感染、毒性代谢物、创伤或自身免疫时在CNS中观察到的一种病症。在CNS 损伤的刺激下，小胶质细胞、巨噬细胞和神经上皮源性星形胶质细胞等免疫细胞会监视突触稳态并促进凋亡细胞的清除，从而保护脑功能。

免疫系统在脑形成（发育期间）以及介导损害、再生和修复方面起到重要作用。在神经退行性疾病中，这些过程可能会受到影响。

lba1/AlF-1

Ibal/AIF-1在单核细胞系细胞中特异性表达，因此被广泛用作大脑和其他组织中小胶质细胞/巨噬细胞的标志物。lbal/AlF-1最初是从经历慢性移植排斥的人动脉粥样硬化同种异体心脏移植物中的活化巨噬细胞以及从大鼠单核细胞中克隆的。

Iba1/AlF-1的功能还不是很清楚，但作为一种F-actin结合蛋白，可能起到重塑小胶质细胞/巨噬细胞肌动蛋白细胞骨架的作用。

TMEM119

TMEM119是一种细胞表面蛋白，是骨髓和神经细胞的小胶质细胞亚群的特异性标志物。TMEM119在小胶质细胞的分支和变形形态中与lba1共表达，并在疾病相关的小胶质细胞中下调。TMEM119对于识别健康组织中的小胶质细胞以及将它们与神经退行性疾病模型中的浸润性巨噬细胞和其他细胞类型区分开来非常重要。

TREM2

TREM2是一种免疫受体，在小胶质细胞、巨噬细胞、破骨细胞和未成熟树突状细胞的细胞表面表达。TREM2 与DAP12形成受体-信号复合体，以启动吞噬等细胞事件。TREM2信号传导对小胶质细胞的激活至关重要，并且可能通过损害小胶质细胞的反应来促进阿尔茨海默病的发病机制，从而导致β-淀粉样蛋白的积累。

GPNMB

GPNMB是一种I型跨膜糖蛋白，可作为阿尔茨海默病的标志物。然而，GPNMB在神经炎症中的确切作用仍有待阐明。已发现GPNMB与聚集在淀粉样斑块周围的lba1阳性小胶质细胞共定位。在以神经元丢失为特征的疾病模型中，GPNMB表达水平也有升高。

iNOS

已在脑胶质细胞和对损伤作出反应的入侵巨噬细胞中观察到iNOS表达。它通常因氧化环境而诱导，并对促炎细胞因子作出响应。iNOS与阿尔茨海默病和帕金森病有关。