【总结】Th17细胞必看知识点

 Th17细胞的来源

CD4⁺辅助性T淋巴细胞是细胞免疫的介质，起着活化其他免疫细胞（如B细胞和细胞毒性T细胞）和调节免疫反应的作用。

CD4⁺辅助性T细胞可以分化成以细胞因子分泌和效应功能为特征的亚群，这些亚群在外周由固有的免疫细胞来诱导分化。最早发现的是Th1和Th2两个亚群，后来发现新的CD4⁺辅助性T亚群：由于分泌IL-17A细胞因子而被称为Th17。Th17细胞在宿主防御细胞外病原体中发挥作用，特别是粘膜和上皮屏障处，但其异常活化与各种自身免疫性疾病有关。

 Th17细胞的活化和分化

虽然最初认为Th17细胞的分化是由IL-23诱导的，但后来证实Th17的发育与IL-23无关，不过IL-23仍被认为对Th17的维持和增殖具有重要作用，其受体（IL-23R）在活化的Th17细胞中表达上调。使Th17分化的关键细胞因子已被确定为IL-6或IL-21和转化生长因子β。IL-6和IL-21通过STAT3信号促进Th17转录调节因子的表达，从而使CD4⁺T细胞定向分化为Th17谱系。STAT3信号通路的缺陷与IL-23R、Th17相关转录因子和效应细胞因子（如IL-17A和IL-17F）的表达减少相关。

首先确定调控Th17分化的因子是RORγt，它是维甲酸相关孤儿核受体家族的成员。研究发现该转录因子可诱导IL-17A和IL-17F的表达，其缺失（但不是完全缺失）与Th17发育迟缓和功能减退有关。后来的研究发现，相关的转录因子RORα也可以像RORγt一样，在应答STAT3的过程中促进Th17分化和细胞因子表达。RORα和RORγt以协同方式促进Th17的分泌，两种因素共同缺失会导致Th17发育的完全抑制。

在Th17发育中起作用的其他转录因子是IRF4、BATF和AHR。由于IRF4缺失会导致Naive CD4⁺T细胞上调RORγt表达能力降低，故IRF4被认为是RORγt的上游，但其在Th17生物学中的确切作用尚未明确。调节性T细胞和Th17共同表达AHR，但Th17细胞表达更高。然而，AHR缺失不会影响Th17的分化，但效应细胞因子（特别是IL-22）的生成会显著减少。最后，尽管研究发现BATF并非Th17谱系独有，且BATF缺陷细胞仍能诱导RORα和RORγt，但BATF已被证明对Th17细胞的生成和相关细胞因子的表达是必要的。

Th17细胞系具有高度的可塑性，其在应答不断变化的环境因素时可以转分化为其他CD4⁺辅助性T亚型。调节T细胞是另一个依赖转化生长因子β进行分化的辅助性T细胞亚群；TGFβ浓度的增加倾向于使naive细胞表达Foxp3，这种表达强烈抑制Th17的分化，转分化成调节性T细胞。在存在IL-1的情况下，高水平的IL-6和由此活化的STAT3信号可以下调Foxp3的表达，有利于诱导TGFβ诱导的调节性T细胞表达Th17相关基因。虽然Th17细胞的转分化主要在Th1和调节T细胞中观察到，但也有证据表明Th2、T滤泡辅助细胞和TR1细胞也具有共同的功能。研究发现，不同CD4⁺辅助性T细胞亚群的多个转录主要调节因子可以共同表达，进一步证实了这些谱系之间潜在的功能灵活性。

 Th17细胞的效应功能

CD4⁺辅助性T细胞的效应功能主要是由分泌的细胞因子介导的，每个亚群生成的特定细胞因子谱是用来定义每个群体表型的主要方法之一（图2）。Th17细胞是首个被确定有别于Th1/Th2模式的亚群，且基于IL-23刺激后IL-17A同型二聚体的表达。Th17细胞生成另一个同型二聚体IL-17家族成员IL-17F，以及异质二聚体蛋白IL-17AF，IL-17AF由IL-17A的一个亚基和IL-17F的一个亚基组成。IL-17介导的反应在上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞中最具特征，这些细胞通过分泌TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL8和G-CSF来应答IL-17R信号，从而促进中性粒细胞募集和炎症反应。

细胞因子IL-22是IL-10家族成员之一，研究发现，它是由Th17细胞分泌，尽管其诱导方式不同于IL-17A。IL-22的表达更依赖于IL-23信号，而不是Th17分化相关的细胞因子TGFβ和IL-6，这表明它是由分化更充分的Th17细胞分泌的。其受体是IL-22R1和IL-10R2的异二聚体复合物，主要在非造血细胞上表达，IL-22与其靶细胞的相互作用有助于宿主防御细胞外病原体，分泌β-防御素等抗菌肽，并促进伤口愈合。

多效性细胞因子IL-21由包括Th17细胞在内的各种CD4⁺T细胞表达，在这些细胞的发育和功能中起着关键作用。在Th17细胞中，它可以以自分泌方式发挥作用，类似于IL-6的方式通过STAT3信号诱导RORγt表达，从而进一步增加Th17的分泌。除了促进Th17反应，IL-21还通过增强Th1细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞和NK细胞的功能来促进细胞免疫。B细胞的成熟、成体终末分化和功能也依赖于IL-21信号。

 疾病中的Th17细胞 

虽然Th17细胞对维持粘膜免疫至关重要，但其失调与自身免疫性炎症的发病有关。在最初的实验模型中，Th1细胞被认为是自身免疫的主要介质，但研究表明，缺乏主要的Th1效应细胞因子IFNγ或活化细胞因子IL-12，会加剧自身免疫性炎症，比如自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。IL-23/IL-17轴（而不是IL-12/ IFNγ）被确定为介导这种炎症的主要途径，后续研究将Th17细胞描述为与该轴相关的新型CD4⁺ 辅助性T亚群。Th17细胞已被证明在其他自身免疫性疾病的恶化中起作用，如类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化和炎症性肠病等。

Th17细胞因子IL-17A和IL-17F促进靶组织生成促炎细胞因子，不仅能招募固有免疫细胞（如中嗜中性粒细胞）介导炎症，还会以正反馈方式进一步促进Th17的活化。导致Th17分化的精确环境因素决定了它们是向组织保护表型还是致病表型发展，因为研究表明，高水平的IL-6和IL-1β触发的分化有促炎性作用。目前的研究继续探索Th17细胞及其细胞因子产物作为自身免疫的治疗靶点。

与健康组织相比，已经在多种恶性肿瘤中观察到Th17细胞募集，其募集的具体机制还不清楚，并且对整体病情预后的影响也是多变的。

IL-17细胞因子与血管生长增多相关，因此在一些模型中增加了肿瘤生长和转移，此外，Th17细胞转分化为更具免疫抑制表型的潜力在肿瘤免疫逃避中发挥了作用。但是，经证明，Th17细胞募集CD8⁺细胞毒性T细胞和树突状细胞至肿瘤部位能促进肿瘤清除，这与它们在特定环境因素下转化为分泌IFNγ的Th1表型的能力类似。

整体而言，Th17细胞在癌症恶化中的作用似乎高度依赖于特定的肿瘤微环境。利用这种可塑性来控制它们提高抗肿瘤反应可能是开发癌症免疫疗法的一种有效策略。

 长按识别二维码