免疫系统的守护者——CTL细胞

细胞毒性T淋巴细胞（CTL细胞）通常称为CD8⁺T细胞，是适应性免疫系统的关键组成部分，在免疫系统抵御病原体（如病毒、细菌和肿瘤）中发挥重要作用。辅助性CD4⁺T细胞（如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh和Treg）是在胸腺中生成并表达αβ-T细胞受体或TCR，但与CD4⁺T细胞不同的是它们的表面表达CD8 ，并且对MHC I类的外源性抗原反应。

Naive/静息CD8⁺T细胞能够扩增和分化为细胞毒性效应细胞，监视机体并清除感染。若缺失CD8⁺T细胞 ，机体将缺少抗肿瘤免疫功能。CD8功能失调也可能引发过度的免疫反应，从而导致免疫介导的机体损伤或病理反应。一般情况下，循环和淋巴结驻留CD8⁺T细胞根据其分化状态细分为Naive T细胞、效应性T细胞和记忆性T细胞亚群。

CD8⁺T-αβ细胞发育始于胸腺的淋巴祖细胞，在胸腺细胞变成单阳性（SP）CD8⁺或CD4⁺胸腺细胞（图2）之前，淋巴祖细胞先后经历双阴性（DN）（CD8^– CD4^–）阶段和双阳性（DP）阶段（CD8⁺ CD4⁺）。关于CD8⁺T细胞如何形成特异性，DP细胞通过与肽：MHC I类复合物的相互作用在胸腺皮质中进行阳性选择，生成CD8⁺SP细胞。随后这些SP细胞从皮质迁移到髓质，然后将在髓质中进行阴性克隆选择，以去除与自身抗原高亲和力结合的T细胞。最后，成熟单阳性CD8⁺T-αβ细胞被释放到循环中。

Naive CD8⁺T细胞可识别MHC I类分子（主要组织相容性复合体）上的抗原，当被活化后成为细胞毒性CD8⁺T细胞（CTL）（图3）。树突状细胞（DC）等抗原呈递细胞（APC）通常在MHC I类分子中呈递内源性抗原肽，它们被TCR和CD8⁺T细胞上的CD8⁺共受体识别。DC呈递那些因病毒感染或肿瘤细胞引起改变的多肽，然后通过TCR结合活化抗原特异性的CD8⁺T细胞。

CD8⁺T细胞活化还需要额外的共刺激信号（如CD80/86信号），以及DC和活化CD4⁺T细胞分泌的细胞因子。大多数CD8⁺T细胞活化都需要CD4⁺T细胞，以帮助CD8充分活化和上调共刺激信号并达到最佳刺激状态。非CD4依赖性激活也可发生在某些感染因子上，如病毒和细菌，它们通过刺激toll样受体或诱导IL-1或I型干扰素的释放来激活DC。活化后，CD8⁺T细胞经历克隆扩增以形成表型和功能异质性效应细胞（其主要活动是清除受影响的靶细胞）。大多数效应细胞寿命都不长，在清除感染或肿瘤细胞后出现凋亡。小部分（5-10%）以不同的表型作为长寿命记忆性细胞存活下来；组织驻留记忆T细胞（tissue resident memory T cells，Trm）存在于发起原发反应的组织中、中枢记忆T细胞（Tcm）在次级淋巴组织中循环，效应记忆T细胞（Tem）在非淋巴组织中循环。

细胞毒性T细胞或细胞毒性CD8⁺T淋巴细胞（CTL）对靶细胞的杀伤通过多种机制实现，通常最终导致靶细胞的凋亡和清除（图4、5、6）。许多CTL细胞通过释放细胞毒性颗粒来传递促凋亡分子，从而发起对靶细胞杀伤。TCR与MHC I类结合可促使储存在胞质溶胶中的穿孔素和颗粒酶合成。一旦结合，颗粒酶就被释放，则特异性靶向邻近的细胞使其死亡。穿孔素聚集在靶膜中，使颗粒酶进入靶细胞。颗粒酶是一组能活化半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶，可导致细胞死亡。

细胞间的直接接触非常重要。CD8⁺T细胞可结合表达于淋巴细胞和受感染靶细胞上的Fas受体和Fas配体（Fas L）从而诱导凋亡。此外，活化CD8⁺T细胞还可生成多种有助于宿主防御的细胞因子（包括IFNγ、TNFα和淋巴毒素-α）。IFNγ在增加MHC I类分子表达的同时抑制病毒复制，增加对感染细胞的识别。

抗病毒免疫作用：病毒感染后一周内，naive CD8⁺T细胞分化为效应细胞。病毒抗原被固有免疫细胞上的多种模式识别受体识别，从而导致I型干扰素生成，而I型干扰素又介导效应性CD8⁺T细胞反应的发展。由巨噬细胞和DC产生的IL-12能诱导T-bet，其介导细胞获得抗病毒细胞毒性功能。TNFα、IL-15和 IL-18等其他细胞因子可进一步增强CD8⁺T细胞反应。

抗肿瘤免疫作用：CD8⁺T细胞被视为抗肿瘤免疫的主要驱动因素。CD8⁺肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）通过识别肿瘤抗原和直接杀死转化细胞来介导肿瘤排斥反应。肿瘤微环境中的效应性CD8⁺T细胞可生成IL-2、IL-12和IFNγ，提高CD8⁺T细胞的细胞毒能力，导致靶向肿瘤细胞杀伤。肿瘤微环境中的细胞毒性CD8⁺T细胞水平升高与各类癌症的抗肿瘤作用和预后改善有关。