聚焦中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）

NETs是PMN细胞响应多种病原体而形成的丝网状胞外结构。活性氧（ROS）和组蛋白瓜氨酸化是NETs形成的特征之一。

NETs将病原体包裹在DNA、组蛋白、蛋白酶和其他细胞毒性和高度炎症化合物的网络中，杀死病原体。在NET形成时，会依赖ROS、髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白（NE）来降解组蛋白，解聚染色体。NE同时会降解肌动蛋白骨架，阻碍其移动和吞噬的能力。核膜和颗粒膜溶解。最后，NE激活Caspase11，Casepase11与膜上的Gasdermin-D结合，使质膜完整性丧失，NETs被释放到胞外空间。Gasdermin D是一种成孔的细胞质蛋白，在质膜通透性的后期阶段牵涉其中。质膜破裂后，含有颗粒蛋白的瓜氨酸核DNA支架以云的形式释放在细胞外空间，导致中性粒细胞死亡。

因此，NETs基本特征是中性粒细胞发生剧烈形态变化的同时释放疏松的染色质、瓜氨酸化组蛋白和抗菌肽到细胞外空间并形成网络，此过程称为NETosis。这种中性粒死亡方式又不同于凋亡和坏死，因为NETs形成早于凋亡，不依赖于caspase3，也不伴随DNA片段形成。中性粒活化的过程伴随着NETs形成。

阻断IL8-CXCR2轴、阻断CXCR1和CXCR2可以抑制各自诱导的NETs形成过程。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞释放细胞因子和趋化因子，如IL-8、G-CSF、CXCL5和CXCL6，从血液中招募PMN到肿瘤部位以释放NETs。

NETs在肿瘤细胞周围形成网络，通过物理屏障作用保护肿瘤细胞免受细胞CTL和NK细胞的杀伤。NET衍生的NE激活肿瘤细胞上的TLR4信号传导，促进线粒体产生ATP，从而促进肿瘤的发展。随后，NET促进癌细胞迁移，分别通过NET-DNA诱导肿瘤的趋化作用和诱导EMT促使上皮衍生的癌细胞具有侵袭性的特点这两种机制。在血管生成中，NET可以影响内皮细胞间接触并增加其通透性，也有人认为NET相关蛋白酶可以帮助肿瘤建立其所需的血液供应。并且NETs可以通过多种手段抑制免疫生态位的形成。值得注意的是，NETs也有抗肿瘤作用。

各项研究表明,癌症患者中高水平的 NETs 与更差的预后、转移、早期复发密切相关，这有望作为癌症诊断和预后标志物。应用 DNA酶 (DNase) 或肽精氨酸脱亚胺酶4 (Peptidylarginine Deiminase 4, PAD4) 抑制剂、NE抑制剂等药物，能够阻止NETs的形成，进而消除NETs促进肿瘤转移的效应。

NETs可损伤内皮细胞，诱导血小板活化形成血管内血栓。癌症也是一种血管疾病。由于肿瘤周围细胞丢失和血管完整性差，组织因子（TF）和细胞外基质（ECM）在血管内暴露诱导血小板活化和NET的形成。NETs跟血小板可以诱导血管重塑，一旦被激活，将促进其他器官的血管功能障碍。

各种生活方式危险因素（如吸烟、不良饮食和压力）或代谢危险因素（如肥胖、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症或代谢综合征），可能与癌症相互影响，从而放大癌症对血管健康的影响。

血浆中的NETs相关生物标志物水平在冠心病、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞症时发生显著改变，并与病情严重程度、临床结局显著相关。