免疫细胞铁死亡：肿瘤微环境中的新挑战

中性粒细胞是利用经典骨髓细胞激活来抵抗微生物感染的第一道防线。中性粒细胞在肿瘤发生和肿瘤生长的早期阶段可能具有直接和间接的抗肿瘤作用。与此同时，肿瘤源性信号改变骨髓生成，导致中性粒细胞病理激活扩张，称为“多形核-MDSC”（PMN-MDSC）。这些细胞抑制抗肿瘤免疫反应，包括T细胞、B细胞和NK细胞介导的免疫反应。TME中PMN-MDSC的铁死亡似乎也在免疫抑制中发挥着重要作用，这种作用是通过氧化脂质的释放介导并由FATP2促进的。这导致小鼠多种不同肿瘤模型中肿瘤生长的促进。铁死亡特征与不同类型癌症患者的不良临床结果相关。因此，针对癌症中的铁死亡需要仔细平衡TME中这种细胞死亡机制的抗肿瘤和促肿瘤特征。

单核细胞和单核(M)-MDSC遵循与上述中性粒细胞/PMN-MDSC相同的经典和病理激活细胞范例。这些主要是在组织中分化为巨噬细胞的循环细胞。它们可以通过激活T细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)来促进抗肿瘤免疫，TAM可以吞噬肿瘤细胞，从而支持抗肿瘤作用。然而，这些细胞最主要的活性是通过分泌各种介质以及促进血管生成和转移来促进肿瘤进展。免疫抑制是单核M-MDSC和TAM的主要特征。研究表明，与源自经典单核细胞的TAM相比，源自M-MDSC的TAM保留了其免疫抑制活性。TAM具有高度可塑性，反映了这些细胞可以呈现的表型、代谢和功能特征的范围，包括促炎(M1)到抗炎(M2)状态。鉴于有证据表明靶向这些细胞作为逆转免疫抑制性TME的潜在有前途的策略，正在研究M2 TAM 的消除或复极化为M1。与PMN-MDSC相比，TME中的这些细胞群显示出较少的自发性铁死亡的证据。TAM对铁死亡表现出不同程度的敏感性，在发生铁死亡时可能具有更强的免疫抑制功能。具有M2特性的TAM产生较低水平的iNOS和NO；由于NO自由基可以与脂质过氧化产生的脂质代谢物反应来抑制铁死亡，这使得M2 TAM更容易受到铁死亡的影响。TAM的脆弱性使得可以通过靶向TAM来增强当前细胞免疫疗法的功效。通过将M2 TAM复极化为M1 TAM来靶向铁死亡可能是针对TAM铁死亡的一种治疗途径。

DC是专业的抗原呈递细胞(APC)，充当先天性免疫系统和适应性免疫系统之间的信使，处理抗原并将其呈递给T细胞以诱导T细胞激活和效应细胞分化。癌症中DC的功能障碍与肿瘤进展相关。先前的研究表DC功能障碍与脂质积累有关。然而，铁死亡在DC功能中的作用尚不清楚。一些研究表明铁死亡会对DC产生负面影响，从而抑制适应性免疫反应。

NK细胞在肿瘤免疫监视中的作用已得到充分证实，并且它们与从原发肿瘤和远处部位消除肿瘤细胞有关。最近的一项研究表明，肿瘤相关的NK细胞表现出铁死亡的特征，伴有脂质过氧化和氧化损伤。这与TME中NK细胞葡萄糖代谢受抑制以及随之而来的NK细胞功能障碍有关，而NRF2的激活可调节多种抗氧化剂分子的表达，从而挽救这种功能。使用 liproxstatin-1抑制体内铁死亡可增加肿瘤NK细胞存活。这些研究表明铁死亡在TME中NK细胞的存活和功能中具有促肿瘤作用。

T细胞是抗肿瘤功能的关键细胞，它们的募集和激活有助于通过利用不同的肿瘤细胞杀伤机制来充分发挥免疫疗法的治疗潜力。与 CD8+ T细胞相关的铁死亡的早期研究报告了铁死亡的治疗益处。CD8+ T细胞可以通过释放IFN-γ发挥抗肿瘤活性，IFN-γ使癌细胞对铁死亡敏感。然而，铁死亡在T细胞中的作用仍知之甚少。一项全面的筛选研究首先确定了肿瘤相关CD8+ T细胞对铁死亡的代谢脆弱性；在这项研究中，活化的CD8+ T细胞比癌细胞对铁死亡诱导剂（GPX4 抑制剂）更敏感。同样，另一项研究报道了TME中CD8+ T细胞中 CD36 表达的增加如何导致脂肪酸摄取，从而诱导脂质过氧化以激活铁死亡；这随后损害了效应T细胞功能和抗肿瘤能力。最近强调了邻近免疫细胞铁死亡对CD8+ T细胞的免疫学影响。这项研究证明了CD8+ T细胞附近的邻近免疫细胞中发生铁死亡的负面影响，显示了小鼠和癌症患者TME中发生铁死亡的PMN-MDSC如何抑制肿瘤相关T细胞功能 。因此，TME中复杂的细胞间相互作用可能会影响免疫细胞和癌细胞的铁死亡敏感性。

与CD8+ T细胞相反，铁死亡在CD4+ T细胞功能中的作用仍然难以捉摸。虽然这些细胞的一个亚群(Treg)与肿瘤特异性CD8+ T细胞相比，对铁死亡的脆弱性较小，但当Treg被激活时，GPX4的缺失会降低其免疫抑制功能，而铁死亡抑制剂可以恢复免疫抑制功能。因此，在考虑铁死亡诱导剂和抑制剂在癌症治疗中的治疗潜力时，评估癌症类型的铁死亡脆弱性并确定TME是否被T细胞浸润可能是必要的。

最近的一项研究表明，B1和边缘区B细胞（而非滤泡B2细胞）需要GPX4来防止脂质过氧化和铁死亡。这表明铁死亡与B细胞存活及其在癌症中的潜在功能有关。然而，这一领域仍有待探索。