【总结】CD4分子必看知识点

CD4⁺T细胞在产生和维持免疫反应中起着关键作用。在肿瘤进展过程中，CD4⁺T细胞在增强抗原提呈细胞（APCs）功能、促进CD8⁺T细胞效应分化、驱动B细胞活化和抗体亲和力成熟以及维持免疫效力等方面起着至关重要的作用。

因此，CD4⁺T细胞作为中枢网络，指导免疫反应的启动和协调。然而，肿瘤微环境（TME）中CD4⁺T细胞的次优活化（suboptimal activation），导致以分化不完全、细胞因子产生有限和Th亚群变化为特征的低反应状态。迁移到肿瘤中的CD4⁺T细胞的这种损伤使得肿瘤细胞能够逃避免疫，从而损害抗肿瘤免疫的功效。

所以，更深入地了解CD4⁺T细胞功能障碍的性质、影响和可恢复性，在指导治疗策略以有效地利用这些细胞在癌症治疗中的潜力方面具有巨大的潜力。

作为对炎症信号的反应，APCs接受肿瘤抗原并被激活。活化的APCs呈递抗原，同时向CD4⁺T细胞提供共刺激(如CD80和CD86)和细胞因子，以引导其增殖和分化。

Th1来源的细胞因子，如IFNγ和IL-2，促进CD8⁺T细胞反应。除了细胞因子外，Th1细胞还通过CD40-CD40L相互作用直接促进树突状细胞(DC)成熟，从而增加CD8⁺T细胞的细胞毒性、流动性和持久性。此外，Th1细胞通常获得细胞毒信号，表达颗粒酶和穿孔素，因此可以直接清除表达MHC II的肿瘤细胞。

Tfh衍生的相互作用和细胞因子，如IL-21，帮助B细胞激活并产生抗体，这也与肿瘤中第三级淋巴结构(TLS)的形成密切相关。Tfh可以提供细胞因子并潜在地产生相互作用，影响CD8⁺T祖细胞衰竭细胞(Tpex)的稳定性和将CD8⁺T细胞招募到TME的趋化因子CXCL13。

相反，Th2细胞及其产生的IL-4通过将肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）极化为免疫抑制表型而与促肿瘤功能和免疫抑制有关。

Th17细胞及其衍生的细胞因子参与TME的炎症反应，从而促进肿瘤生长和免疫抑制。

Tregs、iTregs和它们产生的细胞因子，如IL-10和TGF-β，以及细胞与细胞的直接相互作用(如CTLA4)抑制DC的激活，改变CD4⁺T细胞的分化，抑制CD8⁺T细胞的功能。

对小鼠CD8⁺T细胞的转录分析已经确定了CD4⁺T细胞辅助作用的重要特征。

辅助性的CD8⁺T细胞表现出许多主要转录因子的表达改变，如T-BET、EOMES和ID3，这些转录因子控制效应细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和记忆性CTLs的分化。这些CTLs上调IL-12R、IL-2Rα和IL-2的表达，支持其分化、存活和代谢。CTLs通过增加效应分子(如TNF、GZMB和IFNγ)的表达和下调共抑制受体PD1、LAG3、BTLA、TIM3（又称HAVCR2）来增强细胞毒活性。

此外，由于CXCR4、CX3CR1和MMPs表达上调，这些CTLs具有更强的迁移和侵袭能力。此外，它们的新陈代谢状态也会改变，许多其他功能也是如此。总体而言，CD4⁺T细胞通过多种互补机制辅助增强CTL的细胞内抗肿瘤活性。

CD4⁺T细胞作为固有免疫和适应性免疫反应导体的可塑性反映在TME和引流次级淋巴组织以及TLS中。

细胞毒性T细胞是抗肿瘤免疫的重要效应者。虽然肿瘤的杀伤归因于CD8⁺T细胞的功能，但临床前和临床研究已经证实，肿瘤内的CD4⁺T细胞具有细胞毒程序，可以直接杀死癌细胞。在包括感染和自身免疫在内的其他疾病环境中也发现了细胞毒性CD4⁺T细胞。

未极化的Th0、Th1或Th2细胞可以产生细胞毒的CD4⁺T细胞，以响应IL-2；此外，TFRUNX3、T-bet、BLIMP-1和eomes也跟特定细胞毒性CD4⁺T细胞相关。细胞毒性CD4⁺T细胞的特征和表型如下图所示。

CD4 CTLs杀伤机制：