TGF-β信号通路全新盘点：前沿机制/生理影响/病理关联/治疗策略

信号通路千千万，掌握一条是关键，通路关系太复杂，理不清楚就完蛋！

▲信号通路的意义在于：可以通过了解文献中分子的调控机制；区别主变量与因变量解开文章逻辑上的难点。了解热门通路；分子和疾病之间的桥梁。了解通路的机制，设计实验内容。

本文将全面解读热门信号通路——TGF-β，包括信号转导的机制、生理、病理、治疗等方面的研究进展，以及高分文献解读、产品推荐。

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TGF-β（Transforming Growth Factor-beta）信号通路作为人体最重要的信号通路之一，功能非常强大；在发育、组织修复和许多疾病的发生发展中起着关键的调节作用。

▲对TGF-β（transforming growth factor β）的研究早在20世纪80年代就开始了，此后发展迅速。

TGF-β最先被发现是由转化细胞分泌的，也广泛地由唾液腺、肌肉、肾脏、肝脏、心脏、脑和胚胎等非肿瘤组织产生。在所有正常组织中，血小板被认为是TGF-β最丰富的来源之一。

TGF-β通路调控着多种生物学过程，包括细胞的生存、代谢、生长、增殖、分化、黏附、迁移和死亡等。

适当的TGF-β信号对健康人体的正常功能和动态平衡至关重要，而TGF-β的异常可导致多种疾病。由于TGF-β在功能上表现出明显的二元性，其在多篇论述中被称为’双刃剑“、”两面派“，甚至是”叛变军师“。

出于这个原因，许多靶向治疗已经被开发出来，可以纠正TGF-β活性失调，其中一些在临床试验中显示出令人鼓舞的安全性和有效性。

在TGF-β的生物合成过程中，前体经过翻译后加工成为潜在复合物，即TGF-β的分泌形式。潜在的TGF-β复合物仍需要进一步激活才能最终成为成熟的细胞因子，然后才能触发细胞内的信号转导。

每个TGF-β单体最初都是作为前体多肽合成的。在内质网中，TGF-β前体失去信号肽并通过二硫键形成二聚体。然后二聚体进入高尔基体，在那里它们被弗林蛋白酶裂解成成熟的细胞因子片段和潜伏相关肽（LAP），从而形成小的潜伏复合物（SLC）。

分泌的SLC可以进一步连接到潜在的TGF-β结合蛋白 (LTBP)，将其靶向细胞外基质(ECM)进行储存，或者它们可以连接到糖蛋白A重复显性蛋白(GARP)或富含亮氨酸的重复蛋白33 (LRRC33)，将它们束缚在细胞表面。许多因子，如酸、碱、活性氧 (ROS)、血小板反应蛋白-1 (TSP-1)、某些蛋白酶和整合素，可以从潜在复合物中释放成熟的细胞因子，因此被称为TGF-β激活剂。

TGF-β最初可与其共受体TGF-β受体Ⅲ(T-βRIII)结合或直接与其受体T-βRII结合，后者随后募集T-βRI形成TGF-β-TβRI-TβRII复合体。然后，TβRII通过磷酸化激活TβRI，导致其与信号抑制因子FKBP12解离，并与信号效应器受体激活的SMADs(R-SMADs)相互作用。

R-SMADs由受体激活锚点(SarA)与T-βRI结合，通过磷酸化被激活，并与共同伴侣SMAD(co-SMAD)发生寡聚反应。然后，SMAD寡聚体移位到细胞核中，在那里它们作为转录因子(TF)发挥作用，通过与称为SMAD结合元件(SBEs)的特定DNA序列结合来介导靶基因的转录激活或抑制，通常与其他转录因子以及转录辅助因子协同作用。

通过这种方式，TGF-β信号可以激活抑制性SMADs(I-SMADs)的表达，从而通过多种机制减弱TGF-β信号介导的转录调控。

此外，许多蛋白激酶(PKs)、蛋白磷酸酶(PP)和(E3)泛素连接酶也可以通过SMADs的翻译后修饰来调节经典的TGF-β信号转导。

TGF-β可以通过非经典途径发出信号，激活细胞外信号调节激酶(ERK)信号、大鼠肉瘤(RAS) 同源物(Rho)-鸟苷三磷酸酶(GTPase)信号、p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号、c-Jun N 末端激酶(JNK)信号传导、NF-κB信号传导、PI3K/AKT信号传导以及JAK/STAT信号传导。这些非经典TGF-β信号通路积极参与广泛的细胞事件。

TGF-β是适应性免疫和固有免疫的重要调节剂，充当免疫耐受的一般执行者和炎症的抑制者。

TGF-β过量会导致免疫抑制，从而支持肿瘤的发生，而缺乏则会导致炎症，从而导致纤维化。它对免疫细胞的作用是环境特异性的，包括增强免疫细胞活性。

TGF-β对DC细胞起到关键的调节作用，这直接影响到抗原的呈递以及后续的免疫反应和免疫平衡。值得注意的是，缺乏TGFBR2的DC细胞尽管能够表达正常的MHC II类和共刺激分子水平，但它们会产生更多的IFN-γ，从而削弱了它们诱导Treg细胞的能力。

在幼稚T细胞分化为特定效应子亚群的过程中，TGF-β发挥着不可或缺的作用。它通过SMAD信号在多个层面上协同抑制TH1的分化，包括抑制IL-12受体的表达、T-bet和STAT4的转录，以及抑制自然杀伤细胞产生促使TH1分化的IFN-γ，进而打破正反馈循环。尽管T细胞中TGF-β信号的缺失会导致组织炎症和损伤，主要由TH1细胞介导，但TH1诱导的TGF-β缺失却会引发与TH2细胞分化增强相关的多器官炎症。有趣的是，在乳腺肿瘤荷瘤小鼠的CD4+细胞中，禁用TGF-β信号通路会增强TH2细胞产生IL-4的能力，从而促使肿瘤消退。然而，TGF-β并非总是发挥免疫抑制作用，在某些情况下，如EAE疾病，它反而成为激发免疫的物质。

Treg细胞作为T细胞的一个特殊亚群，通过抑制免疫反应来维护免疫耐受。TGF-β对Treg细胞具有正向调节作用，主要影响pTreg而非nTreg，并能延长pTreg在外周的滞留时间。此外，不同浓度的TGF-β对免疫细胞的分化具有不同的影响：低浓度的TGF-β抑制IL-23受体的表达，促进Foxp3的表达和pTreg细胞的诱导；而高浓度的TGF-β与IL-6联合则上调IL-23受体的表达，促进RORgt的表达和TH17细胞的诱导。这些细胞亚群之间通过相互调节其生成和功能形成复杂的网络，而TGF-β则是这个网络中一个重要的平衡信号。

此外，TGF-β还能增强CTL细胞的增殖和细胞溶解功能。其信号传导对CD8 T细胞的诱导、扩增和激活具有定量调节的作用：低水平的TGF-β信号传导启动胸腺发育，而高水平的信号传导则抑制外周细胞的不适当扩增和激活。实验证明，使用TGF-β抑制剂治疗可以增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，并减少肿瘤的生长。同时，CD8+ T细胞中的TGF-β信号通路在促进细胞凋亡方面也发挥着重要作用。

不仅如此，TGF-β还能通过抑制NK细胞功能来削弱对病毒感染和肿瘤的先天性免疫反应。此外，中性粒细胞在肿瘤环境中的表型也会受到TGF-β的调控，表现出抗肿瘤或促肿瘤的特性，这种特性对肿瘤生长和对免疫治疗的反应具有显著影响。

最后，TGF-β信号通路对巨噬细胞的功能也有显著影响。在体外实验中，与组织巨噬细胞共孵育的TGF-β能够抑制多种促炎基因的表达，这些基因是炎症巨噬细胞的标志性特征。

在癌变的早期阶段，TGF-β通过抑制致瘤性炎症或在携带RAS突变的癌前祖细胞中触发 EMT偶联细胞凋亡来发挥肿瘤抑制作用。

为了逃避TGF-β依赖性细胞凋亡，RAS突变细胞必须获得TGF-β通路失活突变或改变，从而使TGF-β依赖性EMT与细胞凋亡脱钩。这使得癌症得以进展，并随着疾病的进展将TGF-β转变为肿瘤促进激动剂。

TGF-β的促肿瘤作用包括：通过排除或抑制细胞毒性T细胞和NK细胞，并将巨噬细胞转化为TAM，将中性粒细胞转化为TAN，产生免疫逃避TME；激活CAF纤维生成和旁分泌活性，有利于癌细胞生长、侵袭、免疫逃避和血管生成；诱导癌细胞EMT，增加肿瘤侵袭、进入和退出循环以促进肿瘤传播；在播散性转移祖细胞中诱导免疫逃避休眠；下调休眠癌细胞中免疫清除介质；在休眠的转移祖细胞中重复产生免疫逃避性TME、激活CAF并诱导纤维化EMT，这些祖细胞恢复增殖并在免疫系统的消除中存活下来；通过刺激器官特异性癌细胞-基质相互作用促进转移生长。TGF-β的癌细胞内在致瘤作用可用于保留活性 TGF-β途径（尽管与细胞凋亡脱钩）的癌细胞。

无论TGF-β的肿瘤抑制作用如何消除，癌细胞都可以利用TGF-β的TME效应。

下图总结了当前正在研发的各种用于治疗癌症、纤维化和其他疾病的靶向药物所针对的TGF-β的产生、激活和信号传导的主要环节。

抑制TGF-β的药物包括靶向TGF-β表达的反义寡核苷酸、靶向潜伏型TGF-β的抗体、激活TGF-β的整合素、活性TGF-β或TGF-β受体，以及靶向激活TGF-β的整合素和TGF-β受体的小分子化合物。通过将TGF-β受体胞外域与免疫检查点抗体融合，设计出了能够捕获目标细胞附近TGF-β的免疫疗法药物，从而提高疗效。为了达到同样的目的，在设计的各种抗癌T细胞（CAR T细胞、自体CTLs）中过度表达了显性负性TGF-β受体构建体。

成纤维细胞、上皮细胞和免疫细胞，是TGF-β信号最丰富的靶细胞，而纤维化和癌症也是TGF-β系统中最常见的疾病。内皮细胞、神经细胞、骨骼细胞、结缔组织和平滑肌细胞也参与对TGF-β的综合多细胞反应。这些细胞及其反应遵循上述相同原则。

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▲DOI: 10.1182/blood.2023022738

期刊：Blood，IF=20.3

▲DOI: 10.1016/j.semcancer.2024.04.001

期刊：Semin Cancer Biol ，IF=14.5

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