JAK-STAT信号通路有多重要?全面梳理:主要基因/调控机制/发展历程…
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178297.gif)
细胞因子是一类低分子量(8-30 KDa)的可溶性蛋白,它们由免疫原、有丝分裂原或其他刺激物在多种细胞类型中诱导产生。这些分泌蛋白在生物体内发挥着广泛的调节作用,通过与细胞表面表达的特异性受体结合,激活复杂的信号转导通路。
这些通路包括Janus激酶-信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)通路、胰岛素受体底物(IRS)蛋白、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联等。
JAK-STAT信号通路因其重要性而备受研究关注,被认为是细胞功能中的核心通信节点之一。
本期关键词:JAK-STAT信号通路
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178287.png)
往期信号通路内容推荐:
JAK-STAT简介
JAK-STAT途径的分子成分在30年前就被确定了。这个分子的发现让我们了解细胞外多肽驱动生理和病理反应的机制,包括细胞和有机体的发育、增殖、代谢、感染、炎症和癌症。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178289.jpeg)
▲JAK-STAT发现时间轴。JAK - STAT信号通路最早是在干扰素相关的转录激活研究中发现的。随后,在大约20年的时间里,JAK - STAT信号通路的组成和发病机制的大致轮廓逐渐完成。超过50种细胞因子,包括干扰素( IFNs )、白细胞介素( ILs )和生长因子,已被证明在JAK - STAT信号传导中发挥作用,以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。
JAK-STAT信号传导的3个关键部分包括:
🔵 Janus激酶(JAKs);
🔵 信号传导和转录激活蛋白(STATs);
🔵 配体-受体复合物(用于结合化学信号);
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178291.png)
JAK-STAT信号通路中的主要基因
JAK家族:
JAK(Janus激酶)家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们是细胞膜上受体激酶的下游信号传导组分,在信号转导过程中起到关键作用。
STAT家族:
STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6等成员。它们是JAK激酶激活后被磷酸化的转录因子,在细胞核内调控基因表达。
SOCS家族:
SOCS(Suppressor of Cytokine Signaling)家族包括SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5和SOCS6等。它们是负调控蛋白质,能够抑制JAK-STAT信号通路的活性并调节信号的持续时间。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178290.jpeg)
基因分类
调节因子基因:
IL2, IL4, IL7, IL9, IL15, IL21, TSLP;
受体基因:
IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL4R, IL7R, IL9R, IL15RA, IL21R, TSLPR;
细胞因子基因:
IL3, IL5, GMCSF, IL27A, IL31, OSM, LIF, CNTF, CT1, CT2, CLCF1, IL6, IL11, IL13, IL10, IL19, IL22, IL20, IL24, IL26, IL12A, IL12B, IL23A, EPO, GH, PRL, THPO, GCSF, LEPTIN, Upd, IFNA, IFNB, IFNE, IFNK, IFNL1, IFNL2/3, IFNW, IFNG, EGF, PDGFA, PDGFB;
受体和信号传导子基因:
IL6R, IL6ST, IL11RA, IL13RA1, IL13RA2, IL27RA, IL31RA, OSMR, LIFR, CNTFR, IL10RA, IL10RB, IL20RA, IL20RB, IL22RA1, IL22RA2, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, EPOR, GHR, PRLR, TPOR, CSF3R, LEPR, Dome, IFNAR1, IFNAR2, IFNLR1, IFNGR1, IFNGR2, EGFR, PDGFRA, PDGFRB.
信号转导因子基因:
JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, IRF9, CISH, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6/7;
细胞增殖和凋亡调节基因:
BCL2, MCL1, BCL2L1, PIM1, MYC, CCND1, CCND2, CCND3, CDKN1A;
其他相关基因:
AOX, GFAP, STAM, PTPN2, PTPN6, EP300, PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4, FHL1, PTPN11, GRB2, SOS, HRAS, RAF1, PIK3CA/B/D, PIK3R1/2/3, AKT, MTOR。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178294.png)
▲JAK/STAT信号通路中的一个经典案例(图源CST),IL-6(或 gp130)受体家族,它可协同调控 B 细胞分化、浆细胞发生以及急性期反应。
IL-6激活JAK和STAT3,导致STAT3磷酸化并形成二聚体,随后进入细胞核调节基因表达,促进细胞生长、分化和存活。此外,IL-6也激活Ras蛋白,进而增加MAPK活性,促进转录因子活性,参与细胞生长、免疫球蛋白合成等过程。另外,IL-6通过激活PI3K/PKB/Akt途径调节信号传导,影响细胞的生理活性。
JAK家族
JAK家族作为非受体酪氨酸激酶的重要成员,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2这四种蛋白构成,它们在细胞内充当着细胞因子信号的衔接桥梁。其中,JAK3尤为独特,它在造血细胞中高表达,而其他成员则广泛分布于各种组织中。
深入JAK蛋白的结构,我们可以发现它由多个关键区域组成:FERM结构域、Src同源结构域(SH2)、假激酶结构域(JH2)以及激酶结构域。
每个同源结构域(JH)由7个同源结构域(JH)组成,其中JH1构成激活区;JH2构成假激活区;部分JH3和JH4共同构成SH2结构域;FERM结构域由JH5、JH6和部分JH4结构域组成。
JAK1的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1038/Y1039;JAK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1007/Y1008;JAK3的保守酪氨酸磷酸化位点为Y980/Y981;TYK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y1054/Y1055。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178293.png)
至于JAK家族的激活剂,它们主要来自于细胞外的细胞因子,如干扰素、白细胞介素和生长因子等。
当这些细胞因子与它们的受体结合形成复合物时,它们就能够激活受体结合的JAK,进而催化受体酪氨酸的磷酸化,启动一系列复杂的细胞内信号传递过程。
JAK家族的四个已知成员各自与特定的细胞因子受体相互作用,并招募相应的STATs以发挥不同的生物功能。JAK1、JAK3和TYK2负责免疫系统发育和免疫调节,而JAK2主要参与造血。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178288.jpeg)
STAT家族
STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT蛋白在结构上具有高度的相似性,均由多个功能域组成,即N端结构域、卷曲结构域、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域以及转录激活结构域。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178292.png)
STAT1(STAT1有两种剪接异构体,STAT1α和STAT1β),STAT2,STAT3(STAT3有两种剪接异构体,STAT3α和STAT3β),STAT4,STAT5a,STAT5b和STAT6。
STATs由750-900个氨基酸组成。从N-末端到C-末端,结构域分别是N-末端结构域、螺旋卷曲结构域、DNA结合域、连接域、SH2结构域和转录激活结构。
N端结构域和卷曲结构域共同促进了STAT二聚体的形成,这是STATs发挥其生物学功能的基础。螺旋结构域则负责调控STAT蛋白在细胞核与细胞质之间的穿梭,即核输入和输出的过程。
DNA结合结构域赋予了STATs作为转录因子的特性,使其能够与DNA结合,进而影响基因的表达。SH2结构域则具有高度的特异性,能够识别并结合到特定细胞因子受体上被磷酸化的酪氨酸残基。当受体上的酪氨酸被磷酸化后,细胞质中的STATs会被招募到这些激活的受体上,并且其酪氨酸残基也会被磷酸化。
这一磷酸化过程触发了STAT二聚体的形成,随后这些二聚体会进入细胞核,作为转录因子复合物的关键部分,促进特定目标基因的转录。完成其转录激活功能后,STATs在细胞核中会被去磷酸化,并返回到细胞质中,等待下一次的激活和信号传递。
在STAT家族中,STAT3因其在从质膜到核的信号传递中的核心作用而备受关注,成为了药物开发领域的一个潜在靶标。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178301.png)
JAK/STAT信号通路的激活和负调控
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178295.png)
JAK/STAT信号通路的激活:
目前已知包括白细胞介素(ILs)、集落刺激因子(CSF)、激素样细胞因子和生长因子在内的近60种细胞因子通过JAK-STAT途径作为其主要的、必需的启动转录方式。
细胞因子与其相应的受体结合后,传递信号至细胞内结构域(ICD),导致酪氨酸磷酸化并激活受体相关的JAK,随后磷酸化并活化STAT。
(1) 细胞因子和生长因子与相应的受体结合,导致受体二聚体和相关JAK的募集;
(2) JAK激活导致受体的酪氨酸磷酸化和STAT对接位点的形成;
(3) STAT被酪氨酸磷酸化;
(4) STAT从受体上解离,形成同源二聚体或异源二聚体;
(5) STAT二聚体进入细胞核,与DNA结合,调节转录。
JAK/STAT信号通路的负调控:
🔵 PIAS(激活的STAT蛋白抑制因子)
PIAS主要与STAT二聚体相互作用,抑制STAT与DNA的结合,从而阻断JAK/STAT信号转导。其最典型的代表是SHP-1。
🔵 CIS/SOCS(细胞因子信号抑制因子家族)
CIS/SOCS家族通过三种方式负向调节JAK/STAT通路:
(1)与酪氨酸激酶受体结合,阻止STAT的募集;
(2) 直接与JAK结合,抑制其激酶活性;
(3) 形成elongin B/C-cullin5复合物,通过多泛素化和蛋白酶体降解来降解与SOCS蛋白结合的JAK或STAT。
🔵 PTPs(蛋白酪氨酸磷酸酶)
PTP 通过与 JAK、STAT 或受体相互作用来抑制JAK/STAT 通路:
(1) 使 STAT 二聚体去磷酸化;
(2) 与受体相互作用,使相关JAK去磷酸化;
(3) CD45(一种跨膜 PTP)抑制 JAK 的磷酸化。
JAK/STAT 和其他通路之间的信号串扰
JAK-STAT途径可以与其他细胞信号传导途径相互结合,例如PI3K/AKT/mTOR途径。超过50种细胞因子,包括干扰素(IFNs)、白细胞介素(ILs)和生长因子,已被证明在JAK-STAT信号传导中发挥作用,以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178303.png)
(1) STAT3-p300-SMAD1形成复合物诱导星形胶质细胞分化;
(2) JAK1结合TGFβRI并激活STAT3;
(3) TGF-β还通过SMAD依赖性方式激活STAT3;
(4) STAT3抑制SMAD3-SMAD4复合物形成并抑制SMAD3-DNA结合;
(5) SMAD3通过招募PIAS3至STAT3来抑制STAT3激活;
(6) TGF-β阻断IL-12介导的JAK2和TYK2酪氨酸磷酸化;
(7) Notch信号通过干扰STAT易位至DNA域来抑制JAK/STAT激活,而JAK/STAT信号反过来抑制Notch信号。
(8) Hes蛋白直接结合STAT3并通过招募JAK2诱导磷酸化;
(9) STAT5直接与PI3K相互作用;
(10) STAT5上调p85α (Pik3r1)、p110α (Pik3ca)和AKT1的表达;
(11) STAT3通过与p300相互作用驱动RelA的高度乙酰化;
(12) NF-κB编码的环氧合酶-2、IL-17、IL-21和IL-23激活STAT3;
(13) NF-κB 在 Nos2 启动子处先于 ISGF3(一种包含 STAT1、STAT2 和 IRF9 亚基的复合物),从而调节一氧化氮合酶的表达;
(14) IRF9-STAT1-STAT2三聚体复合物诱导基因表达;
(15) STAT1调节IRF8合成;
(16) STAT5抑制IRF8活性;
(17) STAT1和IRF1协同诱导IFNγ诱导的基因转录;
(18) IRF8增加由STAT1和IRF1介导的IFNγ诱导的基因转录。
JAK-STAT信号通路与免疫
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178304.png)
大量细胞因子与JAK-STAT通路的相互作用影响免疫细胞的分化和发育,发挥免疫调节作用。IFN 和 IL-12 对于 Th1 细胞分化至关重要,并分别通过 STAT1 和 STAT4 驱动 T-bet 基因表达。IL-4 通过 STAT6 上调 GATA3 基因以激活 Th2 细胞分化。IL-6 和 TGF 通过 STAT3 触发 RORt 基因表达,在 Th17 细胞分化中发挥重要作用。
IL-6 和 IL-12 通过 STAT3 影响 T 滤泡辅助细胞分化,从而增加 Bcl-6 转录。IL-2通过STAT5A/B与Foxp3基因的直接结合诱导Treg细胞分化。
总结
JAK-STAT通路是细胞内一条至关重要的信号传导途径。它如同一座桥梁,连接着细胞外部的环境与内部的基因表达,为细胞的生命活动提供了源源不断的动力。JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应,参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。这个通路将细胞外的化学信号传递到细胞核,通过转录过程激活基因。
目前最大的挑战是了解细胞因子产生的信号如何在JAK -STAT 通路中被放大的具体机制。这一领域的研究具有挑战性,JAK-STAT 途径可能具有许多可以解决这一基本生物学难题的属性。
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178296.png)
▲扫描上方二维码+回复关键词:JAK,即可领取:JAK-STAT信号通路重要知识点图解、JAK-STAT信号通路可编辑ppt模板素材、JAK-STAT信号通路高清海报等。
参考文献
Hu, X., li, J., Fu, M. et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Sig Transduct Target Ther 6, 402 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00791-1
Xue, C., Yao, Q., Gu, X. et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Sig Transduct Target Ther 8, 204 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01468-7Philips RL, Wang Y, Cheon H, et al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022;185(21):3857-3876. doi:10.1016/j.cell.2022.09.023
加入社群
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178298.png)
关于福麦斯
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178299.png)
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178300.png)
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178302.png)
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178305.png)
![](http://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2056/10280080/images/51178306.gif)