JAK-STAT信号通路有多重要？全面梳理：主要基因/调控机制/发展历程…

细胞因子是一类低分子量（8-30 KDa）的可溶性蛋白，它们由免疫原、有丝分裂原或其他刺激物在多种细胞类型中诱导产生。这些分泌蛋白在生物体内发挥着广泛的调节作用，通过与细胞表面表达的特异性受体结合，激活复杂的信号转导通路。

这些通路包括Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路、胰岛素受体底物（IRS）蛋白、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联等。

JAK-STAT信号通路因其重要性而备受研究关注，被认为是细胞功能中的核心通信节点之一。

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JAK-STAT途径的分子成分在30年前就被确定了。这个分子的发现让我们了解细胞外多肽驱动生理和病理反应的机制，包括细胞和有机体的发育、增殖、代谢、感染、炎症和癌症。

▲JAK-STAT发现时间轴。JAK - STAT信号通路最早是在干扰素相关的转录激活研究中发现的。随后，在大约20年的时间里，JAK - STAT信号通路的组成和发病机制的大致轮廓逐渐完成。超过50种细胞因子，包括干扰素( IFNs )、白细胞介素( ILs )和生长因子，已被证明在JAK - STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。

🔵 Janus激酶（JAKs）；

🔵 信号传导和转录激活蛋白（STATs）；

🔵 配体-受体复合物（用于结合化学信号）；

JAK（Janus激酶）家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们是细胞膜上受体激酶的下游信号传导组分，在信号转导过程中起到关键作用。

STAT（Signal Transducers and Activators of Transcription）家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6等成员。它们是JAK激酶激活后被磷酸化的转录因子，在细胞核内调控基因表达。

SOCS（Suppressor of Cytokine Signaling）家族包括SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5和SOCS6等。它们是负调控蛋白质，能够抑制JAK-STAT信号通路的活性并调节信号的持续时间。

IL2, IL4, IL7, IL9, IL15, IL21, TSLP；

IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL4R, IL7R, IL9R, IL15RA, IL21R, TSLPR；

IL3, IL5, GMCSF, IL27A, IL31, OSM, LIF, CNTF, CT1, CT2, CLCF1, IL6, IL11, IL13, IL10, IL19, IL22, IL20, IL24, IL26, IL12A, IL12B, IL23A, EPO, GH, PRL, THPO, GCSF, LEPTIN, Upd, IFNA, IFNB, IFNE, IFNK, IFNL1, IFNL2/3, IFNW, IFNG, EGF, PDGFA, PDGFB；

IL6R, IL6ST, IL11RA, IL13RA1, IL13RA2, IL27RA, IL31RA, OSMR, LIFR, CNTFR, IL10RA, IL10RB, IL20RA, IL20RB, IL22RA1, IL22RA2, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, EPOR, GHR, PRLR, TPOR, CSF3R, LEPR, Dome, IFNAR1, IFNAR2, IFNLR1, IFNGR1, IFNGR2, EGFR, PDGFRA, PDGFRB.

JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6, IRF9, CISH, SOCS1, SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6/7；

BCL2, MCL1, BCL2L1, PIM1, MYC, CCND1, CCND2, CCND3, CDKN1A；

AOX, GFAP, STAM, PTPN2, PTPN6, EP300, PIAS1, PIAS2, PIAS3, PIAS4, FHL1, PTPN11, GRB2, SOS, HRAS, RAF1, PIK3CA/B/D, PIK3R1/2/3, AKT, MTOR。

▲JAK/STAT信号通路中的一个经典案例（图源CST），IL-6（或 gp130）受体家族，它可协同调控 B 细胞分化、浆细胞发生以及急性期反应。

IL-6激活JAK和STAT3，导致STAT3磷酸化并形成二聚体，随后进入细胞核调节基因表达，促进细胞生长、分化和存活。此外，IL-6也激活Ras蛋白，进而增加MAPK活性，促进转录因子活性，参与细胞生长、免疫球蛋白合成等过程。另外，IL-6通过激活PI3K/PKB/Akt途径调节信号传导，影响细胞的生理活性。

JAK家族作为非受体酪氨酸激酶的重要成员，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2这四种蛋白构成，它们在细胞内充当着细胞因子信号的衔接桥梁。其中，JAK3尤为独特，它在造血细胞中高表达，而其他成员则广泛分布于各种组织中。

深入JAK蛋白的结构，我们可以发现它由多个关键区域组成：FERM结构域、Src同源结构域（SH2）、假激酶结构域（JH2）以及激酶结构域。

每个同源结构域(JH)由7个同源结构域(JH)组成，其中JH1构成激活区；JH2构成假激活区；部分JH3和JH4共同构成SH2结构域；FERM结构域由JH5、JH6和部分JH4结构域组成。

JAK1的保守酪氨酸磷酸化位点为Y¹⁰³⁸/Y¹⁰³⁹；JAK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y¹⁰⁰⁷/Y¹⁰⁰⁸；JAK3的保守酪氨酸磷酸化位点为Y⁹⁸⁰/Y⁹⁸¹；TYK2的保守酪氨酸磷酸化位点为Y¹⁰⁵⁴/Y¹⁰⁵⁵。

至于JAK家族的激活剂，它们主要来自于细胞外的细胞因子，如干扰素、白细胞介素和生长因子等。

当这些细胞因子与它们的受体结合形成复合物时，它们就能够激活受体结合的JAK，进而催化受体酪氨酸的磷酸化，启动一系列复杂的细胞内信号传递过程。

JAK家族的四个已知成员各自与特定的细胞因子受体相互作用，并招募相应的STATs以发挥不同的生物功能。JAK1、JAK3和TYK2负责免疫系统发育和免疫调节，而JAK2主要参与造血。

STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT蛋白在结构上具有高度的相似性，均由多个功能域组成，即N端结构域、卷曲结构域、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域以及转录激活结构域。

STAT1(STAT1有两种剪接异构体，STAT1α和STAT1β)，STAT2，STAT3(STAT3有两种剪接异构体，STAT3α和STAT3β)，STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6。

STATs由750-900个氨基酸组成。从N-末端到C-末端，结构域分别是N-末端结构域、螺旋卷曲结构域、DNA结合域、连接域、SH2结构域和转录激活结构。

N端结构域和卷曲结构域共同促进了STAT二聚体的形成，这是STATs发挥其生物学功能的基础。螺旋结构域则负责调控STAT蛋白在细胞核与细胞质之间的穿梭，即核输入和输出的过程。

DNA结合结构域赋予了STATs作为转录因子的特性，使其能够与DNA结合，进而影响基因的表达。SH2结构域则具有高度的特异性，能够识别并结合到特定细胞因子受体上被磷酸化的酪氨酸残基。当受体上的酪氨酸被磷酸化后，细胞质中的STATs会被招募到这些激活的受体上，并且其酪氨酸残基也会被磷酸化。

这一磷酸化过程触发了STAT二聚体的形成，随后这些二聚体会进入细胞核，作为转录因子复合物的关键部分，促进特定目标基因的转录。完成其转录激活功能后，STATs在细胞核中会被去磷酸化，并返回到细胞质中，等待下一次的激活和信号传递。

在STAT家族中，STAT3因其在从质膜到核的信号传递中的核心作用而备受关注，成为了药物开发领域的一个潜在靶标。

目前已知包括白细胞介素（ILs）、集落刺激因子（CSF）、激素样细胞因子和生长因子在内的近60种细胞因子通过JAK-STAT途径作为其主要的、必需的启动转录方式。

细胞因子与其相应的受体结合后，传递信号至细胞内结构域（ICD），导致酪氨酸磷酸化并激活受体相关的JAK，随后磷酸化并活化STAT。

(1) 细胞因子和生长因子与相应的受体结合，导致受体二聚体和相关JAK的募集；

(2) JAK激活导致受体的酪氨酸磷酸化和STAT对接位点的形成；

(3) STAT被酪氨酸磷酸化；

(4) STAT从受体上解离，形成同源二聚体或异源二聚体；

(5) STAT二聚体进入细胞核，与DNA结合，调节转录。

🔵  PIAS(激活的STAT蛋白抑制因子)

PIAS主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA的结合，从而阻断JAK/STAT信号转导。其最典型的代表是SHP-1。

🔵  CIS/SOCS(细胞因子信号抑制因子家族)

CIS/SOCS家族通过三种方式负向调节JAK/STAT通路：

（1）与酪氨酸激酶受体结合，阻止STAT的募集；

（2） 直接与JAK结合，抑制其激酶活性；

（3） 形成elongin B/C-cullin5复合物，通过多泛素化和蛋白酶体降解来降解与SOCS蛋白结合的JAK或STAT。

🔵  PTPs(蛋白酪氨酸磷酸酶) 

PTP 通过与 JAK、STAT 或受体相互作用来抑制JAK/STAT 通路：

(1) 使 STAT 二聚体去磷酸化；

(2)  与受体相互作用，使相关JAK去磷酸化；

(3)  CD45（一种跨膜 PTP）抑制 JAK 的磷酸化。

JAK-STAT途径可以与其他细胞信号传导途径相互结合，例如PI3K/AKT/mTOR途径。超过50种细胞因子，包括干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和生长因子，已被证明在JAK-STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、存活、稳态和免疫反应的调节功能。

(1) STAT3-p300-SMAD1形成复合物诱导星形胶质细胞分化；

(2) JAK1结合TGFβRI并激活STAT3；

(3) TGF-β还通过SMAD依赖性方式激活STAT3；

(4) STAT3抑制SMAD3-SMAD4复合物形成并抑制SMAD3-DNA结合；

(5) SMAD3通过招募PIAS3至STAT3来抑制STAT3激活；

(6) TGF-β阻断IL-12介导的JAK2和TYK2酪氨酸磷酸化；

(7) Notch信号通过干扰STAT易位至DNA域来抑制JAK/STAT激活，而JAK/STAT信号反过来抑制Notch信号。

(8) Hes蛋白直接结合STAT3并通过招募JAK2诱导磷酸化；

(9) STAT5直接与PI3K相互作用；

(10) STAT5上调p85α (Pik3r1)、p110α (Pik3ca)和AKT1的表达；

(11) STAT3通过与p300相互作用驱动RelA的高度乙酰化；

(12) NF-κB编码的环氧合酶-2、IL-17、IL-21和IL-23激活STAT3；

(13) NF-κB 在 Nos2 启动子处先于 ISGF3（一种包含 STAT1、STAT2 和 IRF9 亚基的复合物），从而调节一氧化氮合酶的表达；

(14) IRF9-STAT1-STAT2三聚体复合物诱导基因表达；

(15) STAT1调节IRF8合成；

(16) STAT5抑制IRF8活性；

(17) STAT1和IRF1协同诱导IFNγ诱导的基因转录；

(18) IRF8增加由STAT1和IRF1介导的IFNγ诱导的基因转录。

大量细胞因子与JAK-STAT通路的相互作用影响免疫细胞的分化和发育，发挥免疫调节作用。IFN 和 IL-12 对于 Th1 细胞分化至关重要，并分别通过 STAT1 和 STAT4 驱动 T-bet 基因表达。IL-4 通过 STAT6 上调 GATA3 基因以激活 Th2 细胞分化。IL-6 和 TGF 通过 STAT3 触发 RORt 基因表达，在 Th17 细胞分化中发挥重要作用。

 IL-6 和 IL-12 通过 STAT3 影响 T 滤泡辅助细胞分化，从而增加 Bcl-6 转录。IL-2通过STAT5A/B与Foxp3基因的直接结合诱导Treg细胞分化。

JAK-STAT通路是细胞内一条至关重要的信号传导途径。它如同一座桥梁，连接着细胞外部的环境与内部的基因表达，为细胞的生命活动提供了源源不断的动力。JAK-STAT信号通路是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。这个通路将细胞外的化学信号传递到细胞核，通过转录过程激活基因。

目前最大的挑战是了解细胞因子产生的信号如何在JAK -STAT 通路中被放大的具体机制。这一领域的研究具有挑战性，JAK-STAT 途径可能具有许多可以解决这一基本生物学难题的属性。

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Xue, C., Yao, Q., Gu, X. et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Sig Transduct Target Ther 8, 204 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01468-7Philips RL, Wang Y, Cheon H, et al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022;185(21):3857-3876. doi:10.1016/j.cell.2022.09.023