IF=79 | 血小板与癌症研究新思路

肿瘤细胞可分泌IL-6进入血液循环，刺激肝脏血小板生成素(TPO)的分泌，在巨核细胞分化的不同阶段与其受体c-MPL相互作用，促进巨核细胞的成熟。成熟的巨核细胞附着在微血管壁上，延伸出类血小板的突起。在循环中，前血小板经历微管重组，然后分裂成两个单独的静息血小板。肿瘤细胞还会分泌外切体和/或可溶性因子，如血小板衍生生长因子和胎盘生长因子，它们可以被循环的血小板摄取，从而改变血小板的RNA和蛋白质谱，并促进血小板中有利于肿瘤进展的表型。此外，健康人和癌症患者的血小板之间的RNA剪接图谱也不同。患者来源的血小板中的异常RNA剪接可以归因于肿瘤特异性信号，这些信号与年龄和各种炎症条件无关。此外，肿瘤细胞还分泌血小板激动剂，如二磷酸腺苷(ADP)和IgG，它们与血小板受体结合，激活血小板。肿瘤细胞还释放可溶性组织因子(TF)，这是外源性凝血途径的关键启动者，最终导致凝血酶的生成、纤维蛋白基质的形成，并最终发展为与癌症相关的血栓形成。

血小板与肿瘤细胞的相互作用可以通过接触无关（左）和接触依赖性（右）相互作用发生。肿瘤细胞通过与血小板的多种活化相关受体结合，优先接触活化或过度活化的血小板，包括整合素、C型凝集素样受体2 (CLEC2)、糖蛋白VI (GPVI)和P-选择素。血小板和肿瘤细胞之间的直接接触进一步激活血小板，增强其粘附性能，从而导致肿瘤细胞周围形成血小板微聚集体。直接接触还介导肿瘤细胞的血小板内吞作用，赋予肿瘤细胞模仿血小板的表型。不依赖接触的血小板-肿瘤细胞相互作用主要涉及肿瘤细胞释放血小板激动剂，例如二磷酸腺苷（ADP）和IgG，这促使血小板释放其颗粒内容物、血小板微粒和外泌体。这些血小板释放物反过来可以通过受体介导的内吞作用或膜融合被肿瘤细胞吸收，促进肿瘤细胞增殖并赋予它们血小板特异性表面生物标志物。此外，肿瘤可以分泌各种细胞因子和外泌体，一旦被静息血小板内化，它们就会重新编程以支持肿瘤细胞增殖。

作为对肿瘤教育的回应，血小板积极参与肿瘤的发展。在原发性肿瘤中，血小板通过分泌表皮生长因子(EGF)维持肿瘤细胞增殖。此外，血小板衍生的转化生长因子-β (TGFβ)和5-羟色胺(5-HT)分别通过阻碍T细胞功能和促进M1巨噬细胞向M2表型的转变来促进免疫抑制微环境。血小板还通过血管内皮生长因子(VEGF)分泌促进血管生成，并通过TGFβ分泌促进肿瘤细胞上皮-间质转化(EMT)。血小板衍生生长因子(PDGF)可以招募与癌症相关的成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积，从而阻碍免疫细胞的瘤内浸润。在循环中，血小板微聚集物可以包裹循环肿瘤细胞(CTC ),以保护它们免受血液剪切应力和免疫监视。

在肿瘤细胞诱导的血小板微聚集物形成期间产生的凝血酶诱导纤维蛋白网络的产生，以稳定血小板微聚集物在CTC表面上的结合。此外，血小板分泌的去整合素和含金属蛋白酶结构域的蛋白10 (ADAM10)和ADAM17以及TGFβ抑制自然杀伤(NK)细胞活性。在远处的器官部位，血小板促进肿瘤细胞粘附到血管内皮上，并有助于跨内皮外渗形成固体转移灶。微聚集体内血小板上的表面粘附分子，如P-选择素，可以结合内皮细胞上的粘蛋白，促进肿瘤细胞在血管内皮上的停滞。血小板释放的三磷酸腺苷(ATP)然后与内皮细胞上的P2Y2受体相互作用，以扩大内皮间隙，促进CTC的外渗。同时，血小板分泌的溶血磷脂酸(LPA)可以结合肿瘤细胞上存在的LPA受体1，从而增强它们的侵袭能力。此外，循环血小板可以吸收肿瘤衍生因子，并在转移小生境中释放它们，以促进癌细胞增殖。

破坏血小板与肿瘤细胞的相互作用可以抑制肿瘤的生长和转移。使用针对糖蛋白VI、C型凝集素受体2(C型凝集素受体2)和整合素α6β1的抗体抑制剂可以抑制与肿瘤细胞的相互作用，因为它们通常分别与肿瘤细胞表面的受体Galectin 3、Podoplanin和去整合素和金属蛋白酶结构域包含蛋白9(ADAM9)相互作用。

此外，血小板和肿瘤细胞之间的相互作用可导致依赖于磷脂酰肌醇转移蛋白α(PITPα)和蛋白激酶Cα(PKCα)的血小板激活，包括明显的表面磷脂酰丝氨酸(PS)暴露和α颗粒释放。由于这种过量的PS暴露或α颗粒释放，由PITPα或PKCα驱动，并不是生理性止血血栓形成所必需的，它们是抗癌治疗的独特和有前途的靶点。因此，开发针对PITPα或PKCα的小分子也可能选择性地干扰肿瘤细胞-血小板的相互作用。在这种情况下，基于抗体的抑制剂和小分子药物都可以在不出血的情况下获得强大的抗肿瘤效果，这是传统抗血栓药物的副作用。

由于活化的血小板具有向肿瘤细胞迁移的固有趋势，血小板膜包裹纳米粒、血小板诱饵、血小板外切体和工程血小板正在成为癌症治疗中潜在的药物递送系统。利用从实验室动物模型或癌症患者身上分离出来的血小板，通过反复冻融循环可以提纯血小板膜，然后将其涂层到装载药物的纳米颗粒上。

或者，用洗涤剂提取液处理分离的血小板会产生维持血小板膜结构但失去其内容物的血小板诱饵。当装载药物或按原样重新注射时，这些诱饵可以竞争性地与循环中的肿瘤细胞结合，抑制它们与天然血小板的相互作用，从而抑制肿瘤的进展。分离的血小板也可以在体外被激活以释放外切体，然后将其装载到药物中并重新注入实验动物体内。此外，通过表面化学修饰或巨核细胞阶段的基因改变，分离的血小板可以被设计成携带基于抗体的治疗方法。

尽管有越来越多的证据表明血小板-肿瘤细胞相互作用的分子机制以及血小板在肿瘤进展中的作用，但目前缺乏精确靶向TEP的药物和技术，阻碍了将有希望的临床前发现转化为临床实践。

为此，必须采取以下研究步骤：

虽然仍有许多有待了解的地方，但对肿瘤细胞-血小板相互作用的深入了解将极大地推动癌症特异性抗血小板药物和技术的发展，这些药物和技术具有肿瘤诊断、预后和治疗反应的特征。

Li S, Lu Z, Wu S, Chu T, Li B, Qi F, Zhao Y, Nie G. The dynamic role of platelets in cancer progression and their therapeutic implications. Nat Rev Cancer. 2024 Jan;24(1):72-87. doi: 10.1038/s41568-023-00639-6. Epub 2023 Dec 1. PMID: 38040850.

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