嗜碱性粒细胞：个体发育及其在生理和病理条件下体内作用的最新进展

嗜碱性粒细胞（Basophils）长期以来一直被免疫学研究忽视，因为它们数量稀少（不到外周血白细胞的 1%），且与组织驻留肥大细胞（mast cells）的表型相似。人类嗜碱性粒细胞上表达的主要表面标志物是 CD63、CD69 和 CD203c，CD203c 和 CD63 被认为是嗜碱性粒细胞活化和分化最有用的标志物。

最近分析工具的发展为这一被忽视的少数群体带来了新的启示，并揭示了嗜碱性粒细胞在各种免疫反应中以前未被重视的作用（不同于肥大细胞的作用）。

嗜碱性粒细胞的主要功能似乎是保护人们免受寄生虫（包括蜱虫和蠕虫）的感染。这就是为什么嗜碱性粒细胞在许多动物物种中进化保存良好，尽管数量很少。然而，嗜碱性粒细胞有时会在过敏等免疫疾病中发挥对宿主有害的功能。

本篇内容总结了我们对嗜碱性粒细胞个体发育及其在生理和病理条件下的体内作用的最新进展。

循环嗜碱性粒细胞的寿命很短（小鼠为2.5天），因此它们不断从骨髓中的祖细胞中得到补充。小鼠嗜碱性粒细胞与肥大细胞之间存在密切的谱系关系。

GATA-2 和 C/EBPa 两种转录因子的有序表达调节着嗜碱性粒细胞的谱系承诺。C/EBPa 和 MITF 以直接拮抗的方式沉默彼此的转录，并分别指定嗜碱性粒细胞和肥大细胞的命运。Ikaros 通过抑制 C/EBPa 表达来限制嗜碱性粒细胞的发育。

有趣的是，缺乏 P1-Runx1 的小鼠表现出严重的嗜碱性粒细胞减少症，而肥大细胞没有明显的异常，这表明 P1-Runx1 在嗜碱性粒细胞而非肥大细胞的分化中起着至关重要的作用。除了 GATA-2 之外，GATA-1 也在嗜碱性粒细胞的生成和功能中发挥重要作用。

与小鼠相比，人类的嗜碱性粒细胞似乎与嗜酸性粒细胞有更近的谱系关系；例如，存在具有嗜碱性粒细胞-嗜酸性粒细胞混合表型的未成熟嗜碱性粒细胞。

有趣的是，嗜碱性粒细胞造血似乎受血清 IgE 水平的影响，并且 IgE 浓度升高与小鼠和人类循环嗜碱性粒细胞数量的增加相关。有人认为，IgE 与骨髓中嗜碱性粒细胞前体上的高亲和力受体结合会上调其 IL-3Ra (CD123) 表达，从而导致对 IL-3 的反应性增强，从而导致其扩增。

嗜碱性粒细胞而非树突状细胞是驱动小鼠 Th2 细胞分化的关键 APC，这一问题一直存在争议。嗜碱性粒细胞表达 APC 功能所必需的表面分子，包括 MHC II 类和共刺激分子，如 CD80、CD86 和 CD40，并且可以处理和呈递抗原并为naive CD4 T 细胞提供 IL-4，从而导致其分化为 Th2 细胞类型。然而，嗜碱性粒细胞在抗原呈递和 Th2 分化中的作用范围仍不确定，到目前为止，还没有证据表明人类嗜碱性粒细胞具有 APC 活性。

在评估嗜碱性粒细胞的 APC 活性时需要考虑几个方面，包括分离的嗜碱性粒细胞的纯度、嗜碱性粒细胞周围的细胞因子环境、嗜碱性粒细胞耗竭试剂的脱靶效应，以及外周血嗜碱性粒细胞与淋巴结和受影响组织中积聚的嗜碱性粒细胞之间可能存在的差异。建立更复杂的工具（如嗜碱性粒细胞限制性 MHC II 类缺陷小鼠）将有助于解决这一有争议的问题。

活化的嗜碱性粒细胞会分泌大量的 IL-4，这种细胞通过作用于多种细胞类型（包括淋巴细胞（T细胞和B细胞）、先天淋巴细胞 (ILC2)、髓系细胞（单核细胞和巨噬细胞）和非免疫细胞（成纤维细胞））在免疫反应中发挥多效性功能。

嗜碱性粒细胞似乎表现出功能异质性，这取决于它们在骨髓中发育期间的细胞因子环境。上皮细胞衍生的胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)和 T 细胞衍生的 IL-3 可以独立促进嗜碱性粒细胞谱系的生成和扩增。

与 IL-3 诱导的嗜碱性粒细胞相比，TSLP 诱导的嗜碱性粒细胞颗粒性较差，并且在 IL-18 或 IL-33 刺激下产生更高水平的 IL-4 和 IL-6。与 TSLP 诱导的嗜碱性粒细胞相比，IL-3 诱导的嗜碱性粒细胞颗粒性更强，对 IgE-抗原复合物反应性更强。因此，TSLP 诱导的嗜碱性粒细胞和 IL-3 诱导的嗜碱性粒细胞分别倾向于促进固有和适应性免疫反应。

嗜碱性粒细胞表达高亲和力 IgE 受体，称为 FcεRI。在抗原交联 FcεRI 结合的 IgE 后，嗜碱性粒细胞释放预先形成的血管活性肽（如组胺）、多效性脂质介质（如LTC4）和蛋白酶（如类胰蛋白酶）。

这些介质作用于杯状细胞、平滑肌细胞 (SMC) 和内皮细胞，促进 I 型超敏反应，其特征是血管舒张、支气管收缩、粘液分泌增加和血管通透性增强，导致白细胞募集和组织肿胀。IgE 激活的嗜碱性粒细胞还表达细胞因子和趋化因子，通过作用于各种先天性和适应性免疫细胞来增强 2 型免疫。IgE 诱导的 IL-4、IL-13、CD40L、BAFF 和 IL-6 靶向 B 细胞，以增强 IgG1 和 IgE 类别转换和产生。

活化的嗜碱性粒细胞可以表达 MHC-II，并与 IgE 诱导的 IL-4 一起促进抗原介导的naive CD4⁺T 细胞分化为TH2效应细胞。IL-4 和 IL-13 进一步引发巨噬细胞的“M2 样”分化、TH2 诱导的树突状细胞 (DC) 分化和 ILC2 激活，从而导致 2 型免疫反应的扩增。

嗜碱性粒细胞进一步整合代表各种抗原和免疫背景的多种先天和适应性免疫信号，并根据这些各自信号的特定受体的表达，正向或负向调节 IgE 诱导的嗜碱性粒细胞反应的特定方面。这些反应有助于体液和细胞免疫、防御蠕虫以及组织稳态和修复。当调节不当时，嗜碱性粒细胞反应会参与各种过敏、纤维化、炎症甚至恶性疾病的发病机制。因此，嗜碱性粒细胞中的 IgE、FcεRI 和支持 IgE 和 FcεRI 功能的信号通路可能成为此类疾病的候选治疗靶点。

嗜碱性粒细胞表达各种 IgG 受体，包括激活性 Fcγ 受体（人类的 FcγRIIA，小鼠的 FcγRIIIA）以及抑制性 Fcγ 受体 FcγRIIB 。这些 Fcγ 受体与 IgG 免疫复合物或抗 IgG 交联抗体结合并被激活后，会调节 IgE 诱导的嗜碱性粒细胞脱颗粒和细胞因子产生，其中 FcγRIIB 抑制 IgE 诱导的脱颗粒，而 FcγRIIA 激活 IgE 诱导的脱颗粒。

在小鼠中，IgG1 免疫复合物可通过 FcγRIIIA 激活嗜碱性粒细胞，产生血小板活化因子 (PAF) 并引起全身性过敏反应。糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定的 FcγRIIIB 对嗜碱性粒细胞的作用尚不清楚。

治疗策略包括被动施用过敏原特异性 IgG 抗体或旨在诱导此类抗体（包括 IgG4）的过敏原免疫疗法 (AIT)，通过干扰嗜碱性粒细胞上 FcεRI 结合的 IgE 和 B 细胞上的 IgE BCR（B 细胞受体）对过敏原的识别来提供保护。IgE 靶向药物称为 IgE 拮抗剂，例如奥马珠单抗、ligelizumab 和 XmAb7195，可通过阻断 IgE 诱导的 FcεRI 介导的嗜碱性粒细胞和肥大细胞活化和/或抑制 IgE BCR 诱导的 B 细胞分化和 IgE 产生，在过敏治疗中提供临床疗效。

嗜碱性粒细胞可以结合单体 IgA 或聚合分泌性 IgA (SIgA)，后者调节嗜碱性粒细胞反应，尽管单体 IgA 和 SIgA 结合的受体尚不清楚。在大鼠嗜碱性细胞系 RBL-2H3 中，抗体或替代配体 C 反应蛋白 (CRP) 与 FcαRI 的交联会诱导脱颗粒和组胺释放。

聚合 IgA（包括 SIgA）可诱导类似的效果，但它是通过一种不依赖 FcαRI 的机制实现的，该机制涉及分泌成分 (SC) 多肽。与聚合 IgA 不同，单体 IgA 不会诱导脱颗粒，但可以干扰过敏原诱导的脱颗粒。

与 IgA 不同，IgD 仅以单体形式存在，并通过包括Galectin-9、CD44 和可能的其他蛋白质的受体复合物与嗜碱性粒细胞结合。抗 IgD 抗体或抗原复合物交联嗜碱性粒细胞结合的 IgD 不会引发脱颗粒，但可以干扰 IgE 诱导的脱颗粒。嗜碱性粒细胞结合的 IgD 交联会激活抗菌分子（如 PTX3）、促炎细胞因子（如 IL-1β）和免疫激活细胞因子（如 IL-4、IL-5、IL-13 和 BAFF）的释放。除了增强 TH2 分化外，这些嗜碱性粒细胞衍生的细胞因子还通过直接刺激 B 细胞产生抗体（包括 IgG1 和 IgE）来增强抗体产生。

多种免疫刺激（即过敏原、超级过敏原、病毒、细菌和真菌蛋白、细胞因子）和非免疫刺激（例如污染物、柴油机尾气颗粒）可激活粘膜（即肺和肠）和皮肤屏障，释放不同的警报素（即 TSLP、IL-33、IL-25）。

警报素通过与特定受体（分别为 TSLPR、ST2、IL-25R）结合激活ILC2，释放 IL-5 和 CCL11，促进嗜酸性粒细胞浸润到发炎组织。人类和小鼠嗜碱性粒细胞表达高亲和力的 IgE 受体 (FcεRI) 和 IL-3 (IL-3Ra/CD123) 、GM-CSF (CD116) 、IL-33 (ST2/IL1RL1) 、IL-5 (CD125) 受体以及多种趋化因子受体。TSLP 受体 (TSLPR/IL-7Ra) 由小鼠嗜碱性粒细胞表达，但其在过敏和健康供体的嗜碱性粒细胞中的存在仍存在争议 。TSLP 激活小鼠嗜碱性粒细胞，但不激活人类嗜碱性粒细胞 。IL-3 在人类和小鼠嗜碱性粒细胞的发育、存活和活化中起关键作用。IL-3 激活人类和小鼠嗜碱性粒细胞，释放细胞因子和趋化因子。

抗原、超过敏原和功能性抗 IgE 自身抗体的 IgE-FcεRI 交联激活嗜碱性粒细胞，释放多种炎症和免疫调节因子。IL-33 激活人类和小鼠嗜碱性粒细胞，释放多种细胞因子和趋化因子。活化的人类和小鼠嗜碱性粒细胞分泌大量 IL-4。人类和小鼠嗜碱性粒细胞也释放 IL-13。

人类嗜碱性粒细胞分泌多种血管生成因子，如VEGF-A。嗜碱性粒细胞衍生的 IL-4 激活 ILC2，增强 IL-5 和 CCL11 的释放，导致嗜酸性粒细胞浸润。IL-4 促进 Th2 细胞分化并增强体液免疫反应。IL4 与 IL-13 一起诱导 T 滤泡辅助细胞 (Tfh) 促进 IgE 反应。嗜碱性粒细胞衍生的 IL-4 和 IL-13 作用于炎性单核细胞，诱导其分化为 M2 巨噬细胞。IL-4 和 IL-13 激活成纤维细胞，促进趋化因子（CCL5 和 CCL11）和胶原蛋白的产生。IL-4 和 IL-13 以及血管活性介质（组胺、LTC4、VEGF-A）作用于血液内皮细胞，上调VCAM-1的表达，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的跨内皮迁移增强。

嗜碱性粒细胞位于几种人类和实验性肿瘤的免疫浸润中。肿瘤微环境 (TME) 中的癌细胞和免疫细胞（例如肥大细胞、巨噬细胞）释放的血管内皮生长因子可通过 VEGFR2 与这些细胞的结合促进嗜碱性粒细胞在 TME 中的浸润。

IL-3 由肿瘤内淋巴细胞、肥大细胞和癌细胞产生，通过与 IL-3 受体（IL-3Ra/CD123）结合，是人类和小鼠嗜碱性粒细胞最重要的生长和活化因子。肿瘤内嗜碱性粒细胞分泌的 CCL3/CCL4 诱导 TME 中的 CD8⁺T 细胞募集，促进小鼠黑色素瘤排斥。

IL-33 是一种由上皮细胞和肿瘤细胞产生的多效性细胞因子，在肿瘤发生中起着核心作用。IL-33 上调颗粒酶 B mRNA 和 CD63 的表面表达，表明功能性和表型嗜碱性粒细胞活化。IL-33 激活的小鼠嗜碱性粒细胞在体外诱导黑色素瘤细胞死亡 。

小鼠和特定情况下的人类嗜碱性粒细胞释放 TNF-α。人类和小鼠嗜碱性粒细胞释放颗粒酶 B。TNF-α和颗粒酶 B 均对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。肿瘤驻留嗜碱性粒细胞中激活的信号（CD123、CCR3、CD63、CD203c 基因表达）与卵巢癌患者的预后改善有关。局部接触 DNA 损伤性致癌物可通过皮肤浸润嗜碱性粒细胞促进肿瘤保护性 IgE 反应。总之，这些结果表明，在某些实验和临床条件下，嗜碱性粒细胞及其介质可能发挥抗肿瘤作用。

Gal-3是一种由多种类型的癌细胞高度表达的凝集素，为预后不良的标志，具有介导TME内免疫抑制的能力。最近的体外研究表明，A549 腺癌细胞系 (或 EC-Gal-3) 表达的 Gal-3 能够激活嗜碱性粒细胞，使其分泌大量的 IL-4/IL-13。已知这两种细胞因子都会促进 M2 样巨噬细胞，而 M2 样巨噬细胞是 TME 的主要参与者。

在人类胰腺癌的 TME 中已发现产生 IL-4 的嗜碱性粒细胞，小鼠模型表明这种 IL-4 会促进 Th2>Th1 反应，这更有利于肿瘤发生。此外，人们早已知道嗜碱性粒细胞会分泌促进血管生成的 VEGF-A。

其他研究表明，嗜碱性粒细胞可以通过需要细胞间接触的机制诱导细胞系分泌 IL-6/IL-8 。这种肿瘤细胞衍生的 IL-6/IL-8 在转移形成中起着关键作用。

同样，EC-Gal-3 激活的树突状细胞和单核细胞在体外产生高水平的 TNF-α/IL-6。这些细胞因子的慢性产生与 M2 细胞衍生的 IL-10/TGF-β结合，通过上调免疫检查点抑制剂如PD-1来促进 T 细胞耗竭，这些抑制剂与肿瘤细胞相关标志物 (PD-L1) 相互作用以抑制细胞毒性 T 细胞活性。

VISTA是另一种免疫检查点受体，它在癌症进展中发挥作用并调节过敏原特异性 Th2 介导的免疫反应。总之，这些失调的固有免疫反应的综合作用协同促进肿瘤发生。

CD45⁺CD11b⁺CD15⁺CD16-FcεRIα+CCR3⁺，就是嗜碱性粒细胞（红色）。

CD45⁺CD11b⁺Ly6C^neg-lowSiglec-F^－CD200R3⁺CD49b^＋，就是嗜碱性粒细胞（红色）。

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