最新研究进展：固有免疫细胞和淋巴细胞在急性肾损伤和修复阶段的作用

急性肾损伤 (AKI) 是一种常见且严重的疾病，会影响自体肾脏和同种异体移植，但目前尚无特定治疗方法。淋巴细胞和固有免疫细胞驱动的复杂肾内炎症过程在 AKI 的发展和进展中起着关键作用。

越来越多的研究集中于 AKI 后的肾脏修复机制以及预防从 AKI 发展为慢性肾病，而靶向免疫细胞是改善 AKI 结果的一种有前途的治疗策略。

在本文中，我们将介绍淋巴细胞和固有免疫细胞在急性肾损伤和修复阶段的作用。

肾脏损伤后，驻留免疫细胞会启动快速炎症反应，导致通过受损的血管内皮募集循环免疫细胞。肾小管上皮细胞上的 Toll 样受体 (TLRs) 识别受损细胞释放的损伤相关分子模式 (DAMPs)，导致免疫细胞募集和激活，并启动下游炎症级联反应。未成熟树突状细胞 (DCs) 响应 DAMPs 发生表型变化，成为促进 T 细胞活化和成熟的成熟树突状细胞。固有免疫细胞，包括中性粒(PMN)细胞和自然杀伤 (NK) 细胞，会导致组织损伤并激活适应性免疫细胞。

中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的形成会促进炎症和组织破坏，这是PMN细胞损伤肾脏的重要机制。循环单核细胞被募集到缺血后的肾脏，在那里它们分化为 M1 巨噬细胞并局部增殖。

T 细胞通过分泌促炎细胞因子和协调固有和适应性免疫反应，在早期肾损伤的发病机制中发挥着至关重要的作用。调节性 T (Treg) 细胞和双阴性 (DN) T 细胞大量扩增，并在早期损伤阶段发挥抗炎作用。

固有免疫细胞与淋巴细胞相互作用，在 AKI 中发挥重要作用。在肾脏中，活化的促炎淋巴细胞可损伤组织并促进损伤过程，而抗炎淋巴细胞则具有保护作用。淋巴细胞亚群的平衡及其复杂的相互作用可能会改变 AKI 的结果。肾脏纤维化是 AKI 向慢性肾病(CKD)转变的标志，是一种耗能过程，受淋巴细胞和固有免疫细胞调节。淋巴细胞在肾脏修复和纤维化中的作用不如它们在肾脏损伤中的作用那么清楚，因为大多数研究都集中在预防干预和早期损伤阶段。然而，一些研究通过在肾损伤确立后将重点放在修复阶段。

大多数AKI病例是不可预测的，并且在损伤确立后才被发现。然而，临床前研究的数据表明，对 AKI 的免疫反应始于损伤的开始。在损伤早期，中性粒细胞、M1 巨噬细胞、CD4⁺ T 细胞、I 型自然杀伤 T (NKT) 细胞和肥大细胞具有致病作用，而Treg细胞和DN T细胞具有保护作用。

在损伤后期，CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞偏向效应记忆 (EM) 表型，B 细胞逐渐转换为浆细胞。EM T 细胞、B 细胞和浆细胞在肾脏修复过程中导致持续性炎症和纤维化，而 Treg 细胞抑制促炎反应并具有修复作用。在修复阶段，巨噬细胞也会从 M1 表型转变为 M2 表型；M2 巨噬细胞可能是一个异质性群体，既具有再生作用，又具有促纤维化作用。

多种免疫细胞参与AKI后的修复过程。Treg细胞在肾脏修复中起着关键作用；它们增强肾小管再生并与其他免疫细胞相互作用以抑制促炎反应。M2 巨噬细胞的修复亚群也有助于肾脏再生和修复。B 细胞和浆细胞抑制肾小管再生并促进 AKI 后的肾小管萎缩。持续激活的DC细胞通过刺激 CD4⁺ T 细胞增加促炎细胞因子和趋化因子的产生，而促纤维化的 M2 巨噬细胞则促进肾脏纤维化的发展。

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在稳态下，小鼠和人类的免疫细胞主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）维持功能。Tregs和巨噬细胞分别是小鼠和人类肾脏的主要免疫细胞。脂肪酸氧化（FAO）是三羧酸（TCA）循环的主要贡献者，因此也是通过乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的合成进行OXPHOS的主要贡献者。FAO支持Tregs代谢，促进抗炎M2巨噬细胞分化，从而维持免疫耐受。对于Tregs和M2巨噬细胞来说，OXPHOS是细胞ATP的主要来源，并调节其功能。肾细胞如系膜细胞、足细胞和内皮细胞使用糖酵解（GLY）作为主要能量来源，而肾小管细胞则使用OXPHOS，其还原当量来自FAO。肾小管细胞中FAO或肾小球细胞中GLY的破坏会导致肾脏炎症，并促进AKI和CKD的发生。

在AKI期间，中性粒细胞和巨噬细胞使用GLY来满足其效应功能相关的能量需求增加。此外，Tregs中mTOR表达增加会通过下调FOXP3的表达和IL-10及TGF-β的产生来削弱其抑制功能。相反，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的激活减少了中性粒细胞、巨噬细胞和常驻DCs的激活。而在CKD中，DCs代谢从OXPHOS转向GLY，促炎M1巨噬细胞和Th2细胞也依赖GLY供能，但肾脏中的M2巨噬细胞仍保持高OXPHOS水平。

AKI可通过各种机制导致远端器官（包括大脑、心脏、肺、肝脏和肠道）损伤和功能障碍，进而阻碍肾脏恢复并导致进一步的肾脏损伤和死亡。这种串扰涉及炎症和免疫反应。AKI 会诱发全身炎症，导致血脑屏障 (BBB) 破坏，从而促进炎症细胞和介质渗入中枢神经系统，可能导致脑血管疾病和认知障碍。AKI 还会诱发肺转录组学的变化，早期中性粒细胞向肺部的运输是 AKI 诱发肺损伤的标志。T 细胞和巨噬细胞也在肾肺串扰中发挥作用。此外，AKI 常常导致急性心力衰竭（3 型心肾综合征）的发展，反之亦然（1 型心肾综合征）。

炎症和免疫反应以及神经激素激活是心肾综合征病理生理学的组成部分。炎症可能在急性肾损伤引起的肝损伤和肝功能衰竭（肝肾综合征）引起的肾功能障碍中发挥重要作用。急性肾损伤后，巨噬细胞和中性粒细胞会渗入肝脏。急性肾损伤还会诱导促炎细胞因子，从而改变肝酶活性。肠道微生物失调在肾脏-肠道串扰中发挥重要作用，重建肠道微生物群是改善急性肾损伤后预后的有希望的治疗目标。

在过去的三十年中，许多研究探索了淋巴细胞在 AKI 期间炎症反应和修复过程中的作用。这些细胞在肾内运输和表型方面表现出动态变化，这取决于损伤程度和损伤后的时间。尽管大多数关于 AKI 中淋巴细胞的研究都集中在它们在损伤过程中的作用，但这些细胞在肾小管再生和间质纤维化中的作用正在得到越来越多的研究。重要的是，损伤和修复过程是相互关联的，并且是连续发生的。因此，需要采用更综合的方法来阐明受损肾脏修复和萎缩的复杂机制以及 AKI 对远处器官的影响，以便全面了解病理生理学并开发创新治疗方法。复杂的机制研究已经确定了免疫细胞的细胞内通路，例如免疫代谢，这些通路可能被作为靶点来预防 AKI 或改善肾脏恢复。流式细胞术/光谱流式细胞术、无创分子成像、scRNA-seq、器官芯片模型、肾类器官和空间转录组学等新技术有望促进深入的机制研究，以确定免疫细胞在 AKI 所有阶段（包括修复阶段）的确切作用。需要进一步研究 AKI 的遗传易感性，以便识别高风险患者。此外，由于没有实时损伤标记物，迫切需要用于早期诊断 AKI 的新方法。