Science重磅综述：大脑免疫新认识

当代的研究已经完全改变了对脑免疫的看法，从将脑设想为外周免疫细胞孤立且不可接近的器官，到与免疫系统保持密切的物理和功能联系以维持其功能和修复的器官。循环免疫细胞位于大脑边界、脉络丛、脑膜和血管周围空间的特殊微环境内，它们从这些微环境以远程方式巡逻和感知大脑。

以色列魏茨曼研究所Michal Schwartz教授团队在Science 发表重要综述，描述了目前关于大脑免疫的观点及其对大脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法的影响。

除了血管系统之外，这些微环境与脑膜淋巴系统和颅骨微通道一起，为大脑和免疫系统提供了多种相互作用途径。在这篇文章中，我们将介绍一下大脑免疫的当前观点。

脑免疫通讯对中枢神经系统（CNS）从胚胎发育至衰老各阶段的功能至关重要。免疫细胞，如源自卵黄囊的巨噬细胞祖细胞，自小鼠胚胎第9.5天起迁移至CNS，分化为实质小胶质细胞和CNS相关巨噬细胞（CAMs），后者以其低周转率及特定位置为特征，亦称边界相关巨噬细胞。小胶质细胞与脑膜CAMs共享产前起源，而血管周围及脉络丛CAMs则来源各异。

小胶质细胞在大脑发育中调控神经发生、髓鞘形成，并影响神经元存活，通过吞噬、释放因子、突触修剪及与星形胶质细胞等互作实现。星形胶质细胞虽非经典免疫细胞，但在特定条件下展现免疫特性。

成年后，小胶质细胞作为CNS的守护者，适应环境变化，维持稳态，其失调可致神经退化。其活动受免疫检查点如fractalkine-CX3CR1轴、CD200-CD200R通路等调控。随衰老，小胶质细胞功能衰退，积累脂质、产生炎症因子，破坏血脑屏障，抑制神经发生，损害突触功能。

老年小胶质细胞清除蛋白质聚集物及细胞碎片能力下降，与认知衰退相关。研究发现，抑制CD22蛋白可恢复吞噬功能，改善认知。老年小鼠中髓样细胞进入能量缺乏状态，恢复其代谢功能可挽救海马记忆功能。

人类小胶质细胞转录组研究显示其在大脑各区域老化模式相似，且老年小鼠小胶质细胞基因表达变化与阿尔茨海默病、帕金森病相关，提示衰老与神经退行性疾病间可能存在共同病理过程。

小鼠出生后第5天，T细胞抑制小胶质细胞成熟，引发行为异常。T细胞在出生后3周耗尽则无害，表明其在脑发育中的时间敏感作用。固有与适应性免疫细胞对脑健康发育必要，但功能障碍可负面影响神经发育。

例如，早期病毒感染促进T细胞存活，增加自身免疫风险；母体IL-17分泌则关联皮质缺陷与行为异常。而胎源性γδ T细胞通过IL-17调节突触可塑性及行为。免疫细胞还间接影响神经元功能，如B淋巴细胞促进少突胶质细胞生成和髓鞘形成。

CD4⁺T细胞在成年期支持大脑可塑性，包括应对压力、维持认知与社会行为。CD4⁺T细胞通过远程机制释放细胞因子发挥作用，且其代谢适应性对大脑功能关键。然而，脑衰老伴随局部炎症，CD8⁺T细胞抑制神经干细胞增殖，而特定细胞因子效果因细胞来源与位置而异。NK细胞在神经源性微环境聚集，加剧神经衰退。衰竭CD8⁺T细胞扩增分泌颗粒酶K，可能诱发脑炎症，影响损伤恢复能力。

脑膜作为中枢神经系统的外层防御，由硬脑膜、蛛网膜及软脑膜多层结构精细构建。这些层次不仅承载着保护职能，还富含淋巴细胞与抗原呈递细胞，构成复杂的免疫网络。硬脑膜内的窦系统高效负责静脉血液引流，同时淋巴血管作为桥梁，连接大脑与颈部淋巴结，促进免疫交流。蛛网膜内的SLYM结构则精妙地调控着脑脊液内的溶质平衡。

在局部炎症反应中，脑膜各层各司其职，间质细胞作为指挥官，协调免疫细胞的精准招募与归巢，释放多种调控因子，精细调节免疫反应。其中，γδ T细胞在调节焦虑行为中扮演关键角色，而IgA+血浆细胞则筑起抵御真菌侵袭的坚固防线。此外，特定T细胞亚群，如产生IFN-γ和IL-4的细胞，对维护神经元回路稳定及认知功能至关重要。脑膜还是未成熟B细胞发育的摇篮，并通过凋亡机制精准清除可能对中枢神经系统构成威胁的反应性B细胞。

脉络丛位于血管与脑脊液交汇的枢纽地带，构建起血-脑脊液屏障的坚固防线。其复杂结构融合了紧密连接的上皮细胞、血管丰富的基质以及多样化的细胞成分，包括间充质细胞、神经胶质细胞、神经元及免疫细胞。脉络丛的免疫活动高度敏感且灵活，能够迅速响应周围炎症信号，调动不同免疫细胞协同作战。

作为免疫细胞进入中枢神经系统的严格筛选站，脉络丛通过IFN-γ等分子精密调控上皮细胞行为，促进炎症消退期免疫细胞的适时动员。然而，在衰老及神经退行性疾病状态下，I型IFN等信号异常可能扰乱小胶质细胞功能，进而损害认知功能。单细胞转录组分析进一步揭示了脉络丛在不同神经退行性疾病中的共性病理特征，为疾病研究提供了新视角。

血管周围间隙作为脑脊液填充的微环境，构成了独特的“glymphatic”引流系统，为中枢神经系统内的抗原、代谢废物及多余分子提供高效清除通道。免疫细胞在这一区域密集分布，执行着防御、监视与保护的多重任务。

它们通过调节脑脊液流动、细胞因子与抗原循环，深刻影响着中枢神经系统的灌注效率与清除能力。在神经退行性疾病进程中，这些免疫细胞的功能可能遭受损害，进而影响整体神经系统的稳态。

作为脑内免疫细胞的重要来源，颅骨骨髓通过微血管通道与硬脑膜相连，促进免疫细胞的迁移。脑脊液流通这些通道，不仅影响骨髓的造血功能，还通过信号暴露促进细胞增殖与髓系细胞迁移。

在脊髓损伤或无菌性脑膜炎中，观察到中性粒细胞从颅骨骨髓迁移至脑膜的现象。颅骨骨髓与多发性硬化等中枢神经系统疾病的关联尚待深入探索，但其作为调节脑脊液成分的新策略，展现出治疗潜力。

作为次级淋巴器官，颈淋巴结紧邻颈静脉，负责引流大脑的细胞外液。它是外周淋巴细胞识别并响应脑源性抗原的关键场所，能够触发适应性免疫反应，包括自身反应性免疫细胞的扩增或保护性T细胞及调节性T细胞（Tregs）的生成。

抗原进入颈淋巴结后，激活的T细胞和浆细胞可进入血液循环，进一步影响脉络丛和脑膜的功能。颈淋巴结在维护脑保护中至关重要，其在衰老及阿尔茨海默病模型中的功能缺失与认知能力下降密切相关。

大脑与免疫系统紧密相连，免疫细胞在大脑全生命周期中扮演核心角色，影响发育、功能及衰老。中枢神经系统边界的脑膜、脉络丛及血管周围间隙是免疫细胞的重要据点，共同执行免疫监视与防御任务。颅骨骨髓与颈淋巴结作为桥梁，连接中枢与外周免疫，精细调控大脑免疫环境。大脑免疫特权观念已进化，强调大脑与免疫细胞的动态交流，以维护免疫平衡与功能最优。未来研究将聚焦于揭示大脑免疫机制，以期发现治疗脑病的新靶点与策略。