新视角：树突状细胞的平衡与稳态

树突状细胞 (DC)是免疫和耐受之间平衡的重要守门人。它们有两种功能状态，未成熟或成熟，分别指信息感知状态和信息传输状态。

DC 成熟时，在被病原体或组织损伤信号触发后获得免疫刺激能力。因此，未成熟的 DC 被认为可以介导耐受性，而成熟的 DC 与保护性 T 细胞免疫的诱导有关。后来的研究挑战了这一观点，并明确证明了两种不同的 DC 成熟模式，即稳态和免疫原性 DC 成熟，每种模式都有不同的功能结果。因此，仅仅表达成熟标志物不能用于预测免疫原性。DC 如何在稳态条件下被激活并保持耐受性仍然是一个激烈争论的领域。最近的几项研究揭示了驱动稳态成熟程序的信号，尤其是在cDC1中。

Pre-cDC1在骨髓中发育并通过血液进入外周器官。它们的特征是表达 CD11c、CD43 和 FLT3，但它们表达低水平的 MHC II和 XCR1。局部增殖产生早期未成熟的树突状细胞，其特征是表达 CD62L。随着时间的推移，这些早期未成熟的 cDC1 获得通常与 cDC1 相关的功能，开始上调 TLR并获得吞噬能力，这些特征标志着晚期未成熟阶段。表型上晚期未成熟的 cDC1 以 CD62L 的丢失和 CD103 和 ESAM 的表达为标志。

凋亡细胞的吞噬或PRR的触发会引发它们从未成熟 (CCR7− ) 进展到成熟 (CCR7+ ) 阶段。CCR7 表达使它们能够迁移到引流淋巴结 (LN) 或脾脏的白髓。在成熟和迁移过程中，它们的吞噬能力下降，抗原呈递机制（如 MHC II 和共刺激分子）上调。同时，与 DC 亚群特化相关的典型标志物（如 XCR1 和 SIRPɑ）下调。随后在稳态成熟过程中，CD80 水平通过与Treg细胞相互作用而降低，大概是通过内吞作用。相反，在免疫原性成熟过程中，CD80 和 CD86 水平持续上升。晚期成熟阶段的特征是 CD63 的表达，在稳态成熟的细胞中表达较高。树突状细胞的发育和成熟被认为是按照传送带式模型进行的，每个阶段都有树突状细胞，随着时间的推移逐渐从一个阶段发展到下一个阶段。该模型由生长因子 FLT3L 的可用性驱动，树突状细胞成熟后一旦流出，该因子就会变得可用，从而允许分化出来自骨髓的新树突状细胞。

根据抗原在吸收过程中的解码方式，在有或无佐剂的情况下，未成熟的DC会经历稳态或免疫原性成熟程序。这两种程序都会导致共刺激分子表达上调和CCR7诱导，从而迁移到淋巴结（或脾脏白髓）中的 T 细胞区。尽管如此，它们在质量上有很大不同，因为表达了一种独特的转录程序。到达 T 细胞区后，DC 会被Treg细胞拦截，这些细胞通过下调 CD80（以及在较小程度上 CD86）的表达来提高稳态成熟的 DC 激活 T 细胞的阈值。尽管 Treg 细胞可能与稳态成熟和免疫原性成熟的树突状细胞相互作用，但稳态成熟的树突状细胞独特地表现出 ICOSL 的高表达，这可以介导与 ICOS 的相互作用，ICOS 是一种在表达 CTLA4 的 Treg 细胞上高度表达的受体。因此，Treg 细胞进一步加强了通过在树突状细胞中诱导独特的成熟程序而做出的“去-不去”决定。

cDC1 成熟始于凋亡细胞的摄取，可通过摄取空的非佐剂脂质纳米颗粒 (LNP) 来模拟。免疫原性 cDC1 成熟是在PRR 触发后诱导的，例如TLR激活。常见的成熟基因可能由 NF-κB 驱动。在由 TLR 信号传导介导的免疫原性成熟过程中，NF-κB 通过 MYD88/TRIF 依赖性途径激活。在稳态条件下，NF-κB 将以 MYD88/TRIF 独立的方式通过尚未确定的途径激活。有人提出，许多 NF-κB 靶基因属于常见的成熟基因集，此外，NF-κB 的独特共调节因子将进一步微调与稳态或免疫原性成熟程序相关的特定基因表达。稳态 DC 成熟过程中的独特基因集（至少部分）受 LXRβ 调控，LXRβ 因凋亡细胞吞噬后胆固醇内流而激活。LXRβ 通过上调 ABCG1 和 APOE 来调节胆固醇外流。随后，由于内质网胆固醇水平降低，SREBP2 被激活，从而驱动胆固醇内流和合成基因（例如 Ldlr、Sqle 和 Fdps）的表达。

此外，其他稳态基因（如 Scube3、Eno3 和 Icosl）似乎也部分受 LXRβ 调控，其调控机制未知，可能依赖于其他尚未确定的转录因子。在免疫原性成熟的情况下，IRF3 和 IRF7 在 TLR 信号传导后迅速激活，并驱动 I 型干扰素的表达。I 型 IFN 受体信号传导通过 STAT1 和 STAT2 激活诱导 IFN 刺激基因 (ISG) 的表达。稳态和免疫原性调控网络相互交织，免疫原性途径优于稳态途径。在稳态成熟条件下，ISG 可能由于来自凋亡细胞的核酸感应而被适度激活，并受到 LXRβ 的抑制。在巨噬细胞中，在 PRR 诱导的激活后，IRF3 可以通过对 p300 和 CBP 的显性竞争来抑制 LXR。此外，在DC中，LXRβ 通路在免疫原性成熟过程中处于非活性状态；ISG 高度表达，胆固醇水平得以保留。

展望未来，对稳态DC成熟的研究为各种疾病的治疗干预开辟了新的途径。了解驱动稳态成熟的信号和转录因子可能会导致开发新的策略来调节自身免疫、过敏和癌症等条件下的免疫反应。例如，脂质纳米颗粒（LNP）技术的使用为在体内靶向DC并改变其成熟曲线以诱导保护性免疫或耐受提供了一种有前景的方法。

总之，对稳态DC成熟的研究为DC、Treg细胞和免疫系统之间的复杂相互作用提供了有价值的见解。通过揭示DC成熟和耐受的分子机制，我们可以为利用免疫系统的力量维持健康和对抗疾病的创新免疫治疗策略铺平道路。