亦敌亦友：中性粒细胞从保护到致病的多种作用机制！
中性粒细胞是血液中数量最多的白细胞，在免疫中起着至关重要的保护和致病作用。
粒细胞生成，即中性粒细胞在骨髓中的发育过程，是一个受到精密调控的生理环节。这一过程起始于造血干细胞的分化，它们逐步转变为共同髓系祖细胞，进而生成粒细胞-巨噬细胞祖细胞，并最终发育为成熟的中性粒细胞。
在这一系列分化步骤中，多种转录因子如C/EBPε、C/EBPα、C/EBPβ、PU.1以及GATA1发挥着至关重要的作用，它们的表达异常会直接影响中性粒细胞的正常产生。中性粒细胞可通过不同的死亡途径，如通过Gasdermin E在焦亡中的作用来调节其死亡模式，为炎症性疾病提供了潜在的治疗靶点。
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当中性粒细胞向组织释放有毒的活性氧物质（ROS）时，它们不仅成为潜在的致病因素，还会释放促炎、促血管生成和促纤维化介质，从而加剧多个器官的损伤并引发纤维化，同时还使炎症和癌症持续存在。
然而，中性粒细胞也扮演着重要的保护角色。它们通过吞噬作用和中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）来杀灭细菌并清除受感染的细胞，从而防止感染。此外，中性粒细胞在巡逻组织的同时，还能以T细胞依赖或非依赖的方式增强对癌细胞的杀伤作用，并发挥免疫监视功能，以恢复体内的平衡状态。
Part.1
中性粒细胞在不同组织中的主要功能
中性粒细胞在肺组织中的主要功能
中性粒细胞衍生的12-HETE促进肺泡巨噬细胞自我更新，以抵抗感染并限制组织损伤；
PGE2促进肺中性粒细胞的免疫抑制特性（CD11bhi、Ly6Ghi、CD14hi、SCA1hi、CD62Llo、CXCR4hi、CD101hi、NR4A3hi、NR4A2hi和TGM2hi），以防止组织损伤并延长其寿命；
中性粒细胞产生MMP9来降解DAMPs，并产生HMGB1和HSP90来抑制炎症；
中性粒细胞产生galactin-3，这是LPS介导的受感染宿主保护的核心因素；
中性粒细胞利用mito-DAMP心磷脂限制 IL-10的产生；
中性粒细胞存在于肺微血管中时可促进ARDS。它们有助于慢性阻塞性肺病、类固醇耐药性哮喘、支气管扩张、囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶缺乏症的发病机制。
中性粒细胞在肝组织中的主要功能
CD63+、CD66b+、FPR1+和TNFR+中性粒细胞促进LPS诱导损伤中的基质动员；
在酒精性肝炎中，由激活的高密度中性粒细胞产生的低密度中性粒细胞会衰竭，失去吞噬活性；
在威尔逊氏病中，中性粒细胞表达促纤维化介质，如TGFβ，并促进肝脏损伤和纤维化；
表达IL-1β和TNF的CXCL2阳性巨噬细胞募集CCR2阳性中性粒细胞，加剧与年龄相关的肝损伤。
中性粒细胞在心脏组织中的主要功能
中性粒细胞衍生的lipocalin-2通过心肌细胞中的ROS驱动心脏猝死；
中性粒细胞衍生的MPO驱动心房颤动和纤维化；
中性粒细胞衍生的S100A8/S100A9通过IL-1β/NLRP3炎症小体激活扩增MI中的粒细胞生成；
促炎性N1中性粒细胞(Ly6Ghi、CXCR2+)是在IFNγ刺激下产生的，在MI期间表达CCL3、IL-1β、IL-12a、TNF、MMP12和MMP25；
抗炎性N2中性粒细胞(Ly6Glo、CCR2+)是在IL-4刺激下产生的，在MI期间表达CD206和IL-10；
通过吞噬作用、分泌免疫抑制细胞因子（TGFβ和IL-10）和促溶介质（LXA4、RvE1、ANXA1）以及细胞因子清除来修复心肌；
SigFhi中性粒细胞表达ICAM1和TNF，吞噬作用增强，ROS生成增加；
SigFlo中性粒细胞表达SLPI和IFTIM1，它们在心肌缺血心脏中富集。
中性粒细胞在骨组织中的主要功能
TGFβ1+ CCR5+中性粒细胞在老年小鼠骨髓中比例增加，并通过降解TRAF3导致骨吸收；
DEL1通过存在于造血祖细胞上的β3整合素诱导HSCs增殖并分化为髓系；
C/EBPε缺乏导致GMPs下游单核细胞和中性粒细胞的特异性完全阻断；
C/EBPα的破坏表明中性粒细胞分化的选择性阻断；
C/EBPβ缺乏的祖细胞在体外和体内均表现出紧急诱导粒细胞生成减少；
GMPs中的PU.1缺失（而非CMPs中的PU.1缺失）会导致中性粒细胞生成过量；
人类多能干细胞中GATA1的缺失增加了中性粒细胞的分化产量和成熟度。
中性粒细胞在血管组织中的主要功能
PIEZO1调节跨内皮迁移和NOX4依赖的杀菌活性；
GlycoRNAs通过P-selectin结合调节跨内皮细胞迁移；
BMAL1调节免疫防御和血管保护；
CD99/PECAM调节中性粒细胞的跨内皮迁移。
Part.2
肿瘤相关中性粒细胞
在肿瘤微环境中，中性粒细胞作为肿瘤相关中性粒细胞（TAN）被募集，表现出表型和功能的异质性，具有促肿瘤和抗肿瘤的特性。
促肿瘤TAN促进肿瘤生长、侵袭和转移，而抗肿瘤TAN可杀伤肿瘤细胞并激活免疫反应。肿瘤微环境可重编程中性粒细胞，已鉴定出不同的TAN状态，其中长寿的T3群体增强血管生成和肿瘤生长。
人&小鼠中性粒细胞标志物
TAN 在肿瘤微环境中的友好与敌对功能总结
🔷 友好功能
中性粒细胞可增加抗原呈递和 T 细胞共刺激。干扰素刺激的 Ly6Ehi 中性粒细胞可使无反应性肿瘤对抗 PD-1 疗法敏感，部分是通过 IL-12β 依赖性激活细胞毒性 T 细胞实现的。它们可预测免疫疗法反应；
中性粒细胞通过 TNF、CD40 激动剂和肿瘤结合抗体的联合作用来消灭肿瘤并减少转移。这会导致补体激活，其中 C5a 成分激活中性粒细胞以促进白三烯 B4，随后通过黄嘌呤氧化酶刺激 ROS 产生，导致氧化损伤和 T 细胞独立的肿瘤清除；
中性粒细胞可以通过诱导型一氧化氮合酶依赖性机制杀死肿瘤。缓解肿瘤缺氧可释放中性粒细胞的肿瘤杀伤潜力，以 T 细胞非依赖性方式杀死肿瘤细胞。肿瘤缺氧的丧失会降低肿瘤细胞增殖所必需的 NE 表达，并增加 NADPH-ROS 和 MMP9 的产生；
中性粒细胞消灭抗原阴性肿瘤细胞，从而维持甚至增强抗肿瘤反应。
🔷 敌对功能
中性粒细胞释放两种 NET 相关蛋白酶 NE 和 MMP9，裂解层粘连蛋白，通过激活整合素 α3β1 通路唤醒休眠的癌细胞；
铁死亡是中性粒细胞用来调节肿瘤发生的独特免疫抑制机制。表达 ALOX12/ALOX15 的 CD14hi 中性粒细胞易受铁死亡的影响。铁死亡会诱导含氧脂质的释放，从而限制小鼠和人类的抗肿瘤 T 细胞反应；
中性粒细胞在小鼠神经胶质瘤和脑转移模型中具有促肿瘤作用。脑中性粒细胞表现出较长的存活期（最长可达 48 小时），并具有免疫抑制和促血管生成表型（VEGFα、THBD、ICAM1、S100A9）。
表达 dcTRAIL-R1 和高水平 VEGFα 的中性粒细胞持续超过 5 天，显著增强血管生成和肿瘤生长。它们可预测胰腺癌患者和其他实体肿瘤的不良预后。
Part.3
中性粒细胞流式检测
🔷 人外周血流式
A: CD45+ CD11b+ CD15+ CD16+
B：CD45+ CD11b+ CD15+ CD16+ CD66b+ CD49d-
🔷 小鼠外周血流式
CD45+ CD11b+ CD11b+ Ly6Cint Ly6G+
🔷 人脐带血流式
P_M = Promyelocytes and Myelocytes
MM = Meta-myelocytes
BN = Band cells
SN = Segmented neutrophils
🔷 小鼠骨髓流式
🔷 人鼠差异
总之，中性粒细胞是具有显著可塑性的异质群体，能够根据不同刺激调整其功能。理解其多样作用对于开发靶向治疗策略以增强其保护功能并减轻其在各种疾病中的致病作用至关重要。未来的研究应聚焦于进一步阐明中性粒细胞异质性及其与微环境相互作用的机制，以提高我们利用这些细胞进行治疗的能力。
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