盘点各种各样的“reg”细胞：Treg、Breg、DCreg、Mreg、MDSC！

调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg细胞）是一种具有显著免疫抑制功能的T细胞亚群。

在机体遭遇外来病原体（如细菌、病毒等）入侵时，会触发免疫应答反应，其中特定的免疫细胞（包括T细胞和B细胞）负责识别并清除这些有害物质，以保障机体的安全。然而，过度的免疫应答可能会对自身组织造成损伤。此时，Treg细胞扮演着关键角色，它们在病原体被清除后，通过释放免疫抑制性细胞因子和表达杀伤分子，向效应性T细胞发出停止攻击的信号，抑制其增殖并诱导其凋亡，从而实现对免疫反应的精细调节。Treg细胞在维持机体免疫稳态方面至关重要，它们的有效调节能够预防自身免疫性疾病的发生。

Tregs 对免疫细胞的影响机制

doi: 10.1186/s12943-020-01234-1.

1. 根据其来源，调节性T细胞分为：

🔷 CD4⁺Treg细胞

属于表达CD4分子与Foxp3蛋白的T细胞亚群范畴，具备显著的免疫抑制效能。它们能够释放诸如IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，并通过细胞间的直接接触，有效遏制过度的免疫反应，从而保持免疫耐受状态，避免自身免疫疾病的发生。在肿瘤免疫应答、移植免疫过程以及感染性疾病的调控中，CD4⁺Treg细胞扮演着举足轻重的角色，是免疫调节机制中不可或缺的一环。

🔷 CD8⁺Treg细胞

是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，在维持免疫稳态和预防自身免疫疾病中起重要作用。它们通过分泌抗炎因子如IL-10和TGF-β，以及通过细胞接触依赖的方式抑制免疫反应。CD8⁺Treg细胞在肿瘤微环境中的数量增加与患者预后不良相关，它们可能通过多种途径抑制免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸。此外，CD8⁺Treg细胞在自身免疫性疾病中也发挥作用，其功能障碍可能导致疾病发展。

假设的CD8+调节性T细胞个体子集的特有特征示意图

doi: 10.1002/eji.202048614.

NFS, need further studies; IC, intracellular; SP, superficial.  

doi: 10.3389/fimmu.2023.1278759.

2. 肿瘤微环境中的Treg

Treg细胞包含多个亚群，这些亚群的分类依据是其来源和功能的专门化，且它们共同构成了肿瘤内部的Treg细胞库。

在肿瘤微环境（TME）中，最为显著的Treg亚群包括胸腺来源的Treg（tTreg）、外周诱导的Treg（pTreg）、组织居留的Treg（tr-Treg）以及滤泡Treg（Tfr）。这些不同的亚群均表达Treg的主要调节蛋白Foxp3，并共享一系列典型的Treg特征标记，如CD25和CTLA-4，用以支持其抑制功能，同时它们也各自展现出独特的特性。

共享蛋白标记

doi: 10.1016/j.trecan.2023.07.015.

tTreg的一个核心特性是它们能够稳定地表达Foxp3，这是通过一系列表观遗传修饰的协同作用来实现的，其中包括CNS2的低甲基化以及组蛋白的乙酰化。而Foxp3 CNS1的组蛋白乙酰化则是pTreg的一个标志性特征，它负责在外周环境信号（例如TGF-β）的诱导下促进Foxp3的表达。

Tr-Treg则专注于维持组织稳态和修复功能，通常表达特定的组织居留标志物，如CD103和CD69。Tfr最初是在次级淋巴器官的滤泡中被发现，但最近也在肿瘤中被检出，它们拥有独特的标志物CXCR5、Bcl6和PD-1。然而，关于tr-Treg和Tfr及其发育起源的潜在表观遗传模式仍存在争议，同时，它们各自不同功能作用的分子机制也尚未完全明确。

doi: 10.3389/fimmu.2024.1387975.

调节性B细胞，简称Breg细胞，属于一类具备免疫调节特性的B淋巴细胞亚群。

它们能够释放诸如IL-10、IL-35和TGF-β等抗炎细胞因子，从而有效遏制多种免疫病理过程，这包括了对Th1和Th17细胞增殖的抑制，以及对树突状细胞分化的阻碍。同时，Breg细胞还能促进Foxp3阳性调节性T细胞的表达与分化。在维护免疫耐受状态和抑制过度或有害的免疫反应方面，Breg细胞扮演着至关重要的角色。因此，在自身免疫性疾病、过敏反应、移植排斥反应中诱导Breg细胞的功能，以及在癌症和感染治疗中抑制Breg细胞的活动，都成为了针对一系列疾病治疗极具潜力的细胞靶点。

可溶性分子对Bregs的抑制机制

doi: 10.3389/fimmu.2021.611795.

不同的Breg亚群利用细胞表面表达的分子来抑制免疫反应

doi: 10.3389/fimmu.2021.611795.

Bregs 通过 CD1d 与 NKT 细胞相互作用，诱导 IFN-γ 的产生，从而抑制小鼠关节炎模型中的 Th1 和 Th17 反应。PD-L1⁺ Bregs 可减少表达 PD-1 的 CD4⁺ T 细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子以及表达 PD-1 的 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性功能。此外，它们与表达 PD-1 的滤泡辅助 T 细胞相互作用，导致体液免疫反应被抑制。另一方面，肿瘤细胞上表达的 PD-L1 与 PD-1⁺ Bregs 相互作用，触发 IL-10 的产生并抑制抗肿瘤反应。最后，FasL⁺ B 细胞诱导表达 Fas 的 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞以及 B 细胞凋亡。

doi: 10.1111/all.14763.

doi: 10.1111/all.14763.

调节性树突状细胞（DCregs）属于树突状细胞（DCs）的一个独特分支，具备调节免疫反应及诱导免疫耐受性的能力。

它们通过下调主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激分子表达水平，减弱了对T淋巴细胞的激活效能，进而诱导T细胞的功能失活，并促进生成调节性T淋巴细胞。此外，DCregs还能释放诸如IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，进一步增强了免疫耐受性的形成。在诸如器官移植、自身免疫病治疗及肿瘤学等多个医学领域，DCregs因其能有效抑制免疫排斥反应并促进免疫耐受，而备受关注与重视。不过缺乏足够数量和持续的DCreg细胞来源，是临床应用的主要障碍。

DCreg 的耐受特性

doi: 10.1016/j.imlet.2013.11.016.

调节性巨噬细胞（Mregs）是具有免疫抑制和抗炎特性的巨噬细胞亚型。

该细胞类型主要来源于骨髓前体细胞和外周血单核细胞，在特定的微环境条件或体外刺激下可分化为Mregs。根据巨噬细胞在调节体内平衡中的作用和功能特点，这些细胞大致可分为三个亚群：M1巨噬细胞、M2巨噬细胞和Mregs。

• M1巨噬细胞由IFN-γ诱导，分泌大量促炎因子并具有强大的杀菌作用。
• M2巨噬细胞由IL-4 或 IL-13 诱导，主要分泌细胞外基质成分。然而，Mregs 是一类与前两种亚型巨噬细胞不同的巨噬细胞。
• Mregs 表达高水平的 MHC-II 和 CD80，因此具有强大的抗原呈递能力，此外还产生大量的 IL-10 和TGF-β，但产生少量的 IL-12。

Mregs的诱导和表型标记

doi: 10.1016/j.intimp.2020.107322.

不同条件和诱导因素影响下Mregs的表型和免疫抑制机制：

doi: 10.1016/j.intimp.2020.107322.

正常情况下，髓系祖细胞会分化为成熟的粒细胞和单核吞噬细胞（巨噬细胞、树突细胞、单核细胞)，在宿主天然防御中发挥重要作用。然而，在各种病理条件下（如炎症、癌症和感染），未正常分化的不成熟的髓系细胞，直接进入了循环系统，表现出抑制性的功能表型，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，称之为髓系来源抑制性细胞（MDSCs）。

MDSCs 发育、招募和分化示意图

doi: 10.1038/s41392-021-00670-9.

MDSCs作为通用免疫调节剂，主要有两大类：

免疫抑制是MDSCs的关键特征之一，这使MDSCs细胞区别于血液中的中性粒细胞和单核细胞，其参与了广泛的炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。同时，MDSCs抑制T细胞反应，诱导Treg细胞，从而在自身免疫性疾病中发挥保护作用。