Cell重磅综述：聚焦血管内皮细胞！
尽管血管内皮细胞以单细胞层覆盖于所有器官，常被视作相对惰性的细胞群体，但其功能障碍实则构成了主要的致死原因。因此，我们必须将整个血管内皮系统视为一个高度活跃、相互关联且广泛分布的功能性器官。
发表在Cell 上的综述“A systems view of the vascular endothelium in health and disease" 详细解读了血管内皮细胞：（1）血管系统的生命周期；（2）内皮细胞在血管响应和传递中的作用；（3）血管内皮细胞的主动指导功能；（4）血管内皮细胞的异质性。本文也将从这4个方面全面总结血管内皮细胞，一起来学习吧！
▲ 内皮细胞的主要特征
Part.1
血管系统的生命周期
既是响应者和信号中继站，构成保护屏障，调控细胞运输； 又是通透性调节界面，参与血压调节并启动凝血反应。
内皮细胞不仅作为响应界面主要受机械传导机制的调控，还通过旁分泌方式指导并控制着器官功能和代谢活动。
1. 血管生成 （Vasculogenesis）
在胚胎发育的初期阶段，源自中胚层的血管母细胞开始迁移并逐渐汇聚在一起。随后，这些血管母细胞经历分化过程，形成含有管腔的血管丛。最终，它们进一步发育成为内皮细胞，并构建出血管的腔体，实现了血液的流动。
1）定义：
胚胎期通过干细胞和前体细胞直接形成新血管。血管系统形成的最初阶段。
2）机制：
成血管母细胞（angioblast）分化为内皮细胞，形成初始毛细血管网。这些血管通过自发扩展支持胚胎发育。
3）特点：
部分内皮细胞具有多向分化潜能，可转化为造血细胞或骨髓间质细胞。
4）成年中的作用：
成熟个体中，血管生成较少出现，主要通过旁分泌作用促进血管修复。
2. 血管新生（Angiogenesis）
1）定义：
是指由原来的血管经由出芽方式，分支出新血管的过程。
2）类型：
a. 芽状新生：受VEGF等信号调控，内皮细胞迁移至缺氧区域形成新芽。
b. 非芽状新生：通过血管分裂（内陷性血管生成）扩大血管网络。
3）功能：
a. 正常生理：支持胚胎发育、伤口愈合。
b. 病理状态：肿瘤、眼科疾病（如糖尿病视网膜病变）等。
4）关键分子和信号通路：
a. VEGF/VEGFR 是血管生成主要刺激物，内皮细胞根据刺激物梯度的定向出芽。
b. Notch/DLL4 信号控制内皮细胞以协调的方式进行芽出，以保持在出芽过程中血管的完整性。
c. Ephrins/Ephs、Slits/Robos、Semaphorins/plexins 和 Netrins/UNC5 等分子负责协调血管网络的形成。
d. PDGF/PDGFR 和 angiopoietin/Tie 家族的分子促进血管的成熟。
3. 维持和静息（Maintenance and quiescence）
血管生成完成后，内皮细胞会进入一种静息状态，但这种静息状态并非自然发生，而是需要通过特定的机制来主动维持。
1）静息状态：
a. 成年内皮细胞大多数处于静息状态。
b. 调控信号：PI3K/Akt通路、Angiopoietin/Tie系统以及周细胞的支持。
2）维持静息的分子机制：
a. Fox转录因子通过抑制激活基因维持内皮静息。
b. Angiopoietin-2促进内皮细胞与周细胞的解离，使血管对刺激更敏感。
4. 血管老化（Vascular Aging）
1）表现：
a. 大血管：动脉硬化、弹性下降导致高血压。
b. 微血管：毛细血管稀疏，血管功能障碍。
2）分子变化：
a. VEGF信号不足：随着衰老，VEGFR1水平升高捕获VEGF，导致信号衰减。
b. 促炎标志物升高：如p16、p21和SASP。
3）干预策略：
低剂量VEGF疗法显示出改善微血管稀疏、延长寿命的潜力。
Part.2
内皮细胞在血管响应和传递中的作用
1. 屏障功能 （Barrier functions）
血管内皮层不仅保障了层流的稳定，提供了一个抗血栓形成的界面，同时还扮演着维持血液与周围组织间屏障的关键角色。
1）作用：
提供结构性保护屏障（如血脑屏障、血气屏障）。
2）机制：
a. 紧密连接（tight junctions）：提供高度选择性屏障。
b. 粘附连接（adherens junctions）：调控细胞间通透性。
3）病理影响：
屏障破坏会导致肺水肿（如急性肺损伤）和炎症加重
2. 细胞迁移（Cell trafficking）
内皮细胞在调控细胞进出循环系统的迁移过程中扮演着核心角色，它们通过粘附分子、趋化因子及复杂信号通路的相互协作，来调节生理状态下的细胞转运，并触发免疫细胞的刺激与募集。
1）功能：
调节免疫细胞和肿瘤细胞的迁移。
2）步骤：
a. 滚动：白细胞通过选择素介导的低亲和力附着在内皮细胞上。
b. 粘附：整合素和细胞黏附分子增强附着力。
c. 迁移：通过细胞间隙或细胞内部穿越内皮层。
3. 血管通透性（Vascular permeability）
1）生理功能：
调节水、氧气、离子等小分子的运输。
2）调节机制：
a. VEGF等因子诱导粘附连接解体。
b. 紧密连接调节不同器官（如脑、肾）血管的通透性。
4. 组织灌注和血压（Tissue perfusion and blood pressure）
组织灌注指的是血液向身体各部分流动的能力，它对于氧气、营养物质以及细胞代谢产物的有效运输至关重要。组织灌注与血压调节之间存在着密切的联系。内皮细胞具有生成能够促使血管舒张或收缩的分子的能力，这些分子对组织灌注和血压水平产生着重要影响。
1）内皮细胞分泌物：
a. 血管扩张剂：一氧化氮。
b. 血管收缩剂：内皮素。
2）疾病相关性：
血压失衡（如高血压）显著增加心血管疾病风险。
5. 凝血（Coagulation）
1）功能：
a. 促凝：分泌组织因子、von Willebrand因子触发血栓形成。
b. 抗凝：通过释放PGI2和NO抑制血小板聚集。
Part.3
血管内皮细胞的指导功能
1. 机械信号传导（Mechanotransduction）
内皮感应剪切力和基质硬度，将机械刺激转化为生化信号。
1）关键分子：
VEGFR、PI3K/Akt、Hippo通路等。
2）功能：
维持内皮稳态，防止动脉粥样硬化和动静脉畸形。
2. 代谢调控（Metabolic interface）
1）能量代谢：
a. 以无氧糖酵解为主，减少氧消耗。
b. 参与脂肪酸代谢、氨基酸代谢等。
2）器官特异性：
内皮调节激素（如胰岛素）和营养物质（如脂肪酸、葡萄糖）运输。
3. 局部信号传导（Local instructive signaling mechanisms）
1）定义：
通过分泌因子（angiokines）调控局部组织修复和功能。
2）肝脏：
内皮通过Wnt信号调控肝细胞分区功能。
3）肺：
内皮信号促进肺泡再生。
4. 系统性调控
1）干细胞因子/c-Kit轴调节脂肪代谢。
2）内皮通过外泌体与脂肪细胞双向通信。
Part.4
血管内皮细胞的指导功能
单细胞组学揭示内皮细胞在器官、发育阶段和疾病中的特异分子特征，提供靶向治疗和再生医学的新方向。
1）连续性内皮细胞：
在需要形成屏障的器官中，如大脑、肺或肌肉组织，内皮细胞具有紧密连接的连续性内皮层，这些连接确保了血液与周围组织之间的选择性通透性。
2）不连续性内皮细胞：
在具有过滤功能的器官（如肾脏）或将物质释放到血流中的器官（如内分泌腺）中，存在不连续的内皮细胞。
3）窦状内皮细胞：
窦状内皮细胞形成不连续的层，具有细胞内和细胞间的筛状间隙，它们存在于免疫系统活跃的器官中，如骨髓、脾脏和肝脏。
Part.5
内皮细胞marker
Part.6
内皮细胞基金情况
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参考文献
Augustin HG, Koh GY. A systems view of the vascular endothelium in health and disease. Cell. 2024;187(18):4833-4858. doi:10.1016/j.cell.2024.07.012
END
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