免疫代谢成国自然大热门！一文全解代谢途径、调控机制、检测方法！

1）糖酵解：将葡萄糖转化为丙酮酸，进而生成ATP和乳酸。糖酵解在炎症免疫效应细胞中最为活跃，对多种免疫细胞的活化模式至关重要。

2）三羧酸（TCA）循环：丙酮酸进入线粒体后，通过一系列酶促反应生成ATP、NADH和FADH2等。

3）磷酸戊糖（PPP）途径：生成核糖、氨基酸和NADPH，NADPH用于脂肪酸合成。

4）脂肪酸氧化（FAO）：脂肪酸在线粒体内被氧化，生成NADH和FADH2，进而驱动ATP的产生。

5）脂肪酸合成（FAS）：利用从TCA循环中撤出的柠檬酸合成脂肪酸。

6）氨基酸途径：为TCA循环提供底物，并对细胞生长和蛋白质生物合成至关重要。

炎症巨噬细胞利用糖酵解、TCA循环、PPP途径、FAS和氨基酸代谢来增殖并支持炎症细胞因子的产生。表现出更耐受表型的 M2 巨噬细胞利用 TCA 循环、FAO和精氨酸流入精氨酸酶途径。快速增殖的效应 T 细胞，包括 TH1、TH17 和细胞毒性 CD8+ T 细胞，利用糖酵解、FAS和氨基酸代谢来促进增殖和细胞因子产生。免疫抑制Treg细胞使用 TCA 循环和FAO。同样，记忆性 CD8+ T 细胞也需要使用 TCA 循环和FAO来促进细胞寿命的延长。

营养物质在代谢过程中的可用性是细胞生存的基础，肿瘤细胞和免疫细胞也不例外。

肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞对营养物质的竞争性吸收可能发生在免疫细胞生命的所有阶段。代谢物缺乏会使能量平衡偏向肿瘤细胞（负方向），进而导致免疫细胞（如Naive T 细胞、B 细胞、NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和DC细胞等）进一步功能障碍。

TME是一种免疫抑制环境，促炎性免疫细胞的比例减少，抗炎细胞的比例增加。肿瘤衍生的乳酸是调节免疫细胞表型的重要代谢物。M2巨噬细胞具有异常高的摄取葡萄糖的能力，而效应T细胞和糖酵解中的葡萄糖代谢降低。NF-κB、TLR2和FoxP3可以调节葡萄糖代谢。脂质积聚在M2巨噬细胞和效应T细胞中上调，脂质合成在由SREBPs介导的Treg细胞中上调。脂肪酸氧化（FAO）在M2巨噬细胞中活跃，PPARγ和CD36参与调控。M2巨噬细胞中谷氨酰胺代谢和丝氨酸合成增加，蛋白激酶RNA样ER激酶可上调丝氨酸合成。效应T细胞中谷氨酰胺摄取减少。

>>>癌症免疫代谢中的双刃剑

1）Treg 细胞中 SREBP 活性的上调与 FASN 协同促进脂肪酸（FA）合成，进而激活 PI3K 通路并促进 Treg 细胞成熟。Treg 细胞特异性删除 SCAP（SREBP 活性的必需因子）可增强抗 PD-1 免疫疗法；

2）瘦素通过激活 STAT3-FAO 和抑制糖酵解来下调 CD8+ T 细胞效应功能。在自发发展乳腺肿瘤的肥胖小鼠中消融 T 细胞 STAT3 或用哌克昔林 (FTO 抑制剂) 治疗可减少 FAO，增加糖酵解和 CD8+ T 效应细胞功能，从而抑制乳腺肿瘤发展。此外，乳酸对TME中癌症和免疫细胞的影响可能很复杂且难以解读，而酸质子（糖酵解的副产物）又使这一影响更加复杂。

3）肿瘤衍生的乳酸是CD8+T细胞细胞毒性的抑制剂。细胞毒性T细胞将琥珀酸从TCA循环中分流出来，以通过琥珀酸受体（SUCNR1）促进自分泌信号传导。此外，细胞毒性T细胞依靠丙酮酸羧化酶（PC）来补充琥珀酸。乳酸会降低PC活性，同样，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）会恢复PC活性、琥珀酸分泌和SUCNR1活化。

乳酸可增加CD8+T细胞干性并增强抗肿瘤免疫力。在移植了MC38肿瘤的小鼠中皮下注射乳酸会导致CD8+T细胞依赖性肿瘤生长受到抑制。从机制上讲，乳酸抑制组蛋白去乙酰化酶活性，导致 Tcf7 超增强子位点 H3K27 乙酰化增加，从而导致 Tcf7 基因表达增加。

系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBDs）和类风湿性关节炎（RA）是自身免疫性疾病的典型代表。一般而言，自身免疫性疾病的患病部位以促炎表型的免疫细胞为主。促炎表型的免疫细胞代谢在自身免疫性疾病中活跃。mTORC1/HIF-1α信号转导、mTORC2/PPARγ信号转导、Zip8、GLUT1、c-Myc、LDHA和IL-27已被证明参与糖代谢的调节。NF-κB和CD36可以调节FAO。在RA中，滑膜组织中的乳酸参与调节免疫细胞的代谢。

慢性低度炎症被认为是代谢疾病的重要特征。肥胖、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢疾病的典型代表。脂肪细胞中的TNF-α可诱导M1巨噬细胞极化，胰岛素支持产生IL-1的Th1细胞分化。通常在具有促炎表型的免疫细胞中，代谢途径上调。GLUT1、HIF-1α和PKM2参与调节免疫细胞的代谢。M1巨噬细胞被激活后可浸润脂肪组织，引起胰岛炎症并诱发肝脏炎症。免疫细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子参与疾病进展。

免疫代谢的研究方法大致可从两个层面来界定：

一方面，它探讨免疫细胞中代谢途径与功能（如激活、分化、迁移）的关系，尤其聚焦于特定免疫细胞亚群乃至单个细胞的代谢过程。

另一方面，免疫代谢研究还涉及免疫细胞与代谢及组织环境（如肝脏、脂肪组织等）的互动，以及全身代谢平衡，关注细胞外代谢过程及其对免疫功能的影响，还有免疫细胞对非免疫组织代谢的直接作用。这两种方法相辅相成，共同揭示免疫代谢的调控规律。同时，单细胞技术、计算生物学及代谢分析等领域的进步，为系统性地研究免疫代谢提供了可能，推动了系统免疫代谢这一新兴且不断发展的领域的形成。该领域融合了多学科技术和知识，成为新见解和发现的源泉。

为了深入理解免疫代谢调节的复杂性，我们需要从组织微环境、遗传及生理背景，以及免疫反应的空间和时间维度综合考察其各个组成部分。值得注意的是，每个免疫细胞在分化状态及对组织微环境的响应上都存在差异。最近的人类免疫细胞单细胞基因组学研究揭示，免疫细胞对其所在器官具有高度可塑性和适应性。类似地，免疫细胞间也会展现出代谢差异性，并据此调整自身以适应组织微环境及环境信号。然而，免疫细胞的代谢构成极易受细胞分离条件的影响。

传统的免疫细胞分离方法，例如荧光激活细胞分选（FACS），往往会导致细胞内多种代谢产物的浓度发生变化。为了克服这一局限，我们可以采取两种主要策略：一是利用代谢相关蛋白或转录物的代理测量技术，二是直接采用质谱成像（MSI）技术来测定代谢产物。

使用质谱等技术生成大量复杂数据集给数据分析带来了新的挑战。其中第一个挑战是，必须对数据进行简化并构建结构，以便进行可视化和初步探索性分析。这通常通过降维和聚类方法来实现，这些方法可以应用于原始强度数据。对数据进行生物学解释需要代谢物识别以及通路和网络分析。