重磅综述：聚焦淋巴管发育及其调控机制！

关于淋巴系统

淋巴系统是由广泛的淋巴管网络构成的次级循环系统，其核心功能是运输淋巴液、免疫细胞及各种生物大分子。这些淋巴管内衬着具有异质性的淋巴内皮细胞（LEC），它们在不同层级的淋巴网络中展现出独特的结构和功能特征。

值得注意的是，成年淋巴管在暴露于不同器官特异性环境后，会进一步获得组织特异性的功能表型，从而适应特定组织的生理需求。作为维持机体稳态的关键组成部分，淋巴管不仅参与调控淋巴液的吸收与运输，还在免疫监视和应答中发挥重要作用。其发育过程受到复杂信号通路的精密调控，通过引导异质性细胞群的定向分化，最终形成高度特化的淋巴管网络。其中，淋巴管生成（lymphangiogenesis）--即从既有淋巴管或胚胎静脉中萌发新生淋巴管的过程，是胚胎期淋巴管网络形成与扩展的核心机制。然而，在病理条件下，异常的淋巴管生成常被诱导，并成为多种疾病发病机制中的活跃参与者，如淋巴水肿、肥胖和癌症等。

近年来，随着研究的深入，一系列调控淋巴管生成的关键因子及其级联反应被逐步揭示，这些发现为靶向调控异常淋巴管生成、干预疾病进展提供了潜在的治疗策略。

本文总结了：1）淋巴管的发育和相关的调节信号通路，2）淋巴吸收和运输，3）淋巴结淋巴管内皮细胞（LECs）功能分区机制，4）淋巴管及相关调控信号途径的生物学功能和疾病中相关调节。可以帮助大家对淋巴管有一个全面的了解。

Part.1

淋巴管的发育和相关的调节信号通路

胚胎淋巴管发育遵循逐步有序的进程，涵盖淋巴内皮祖细胞定向分化、LEC迁移以及淋巴管组装与成熟等关键阶段。

其发育机制主要包含两种模式：

淋巴管生成（lymphangiogenesis）和淋巴发生（lymphvasculogenesis）。

前者指通过既有淋巴管或胚胎静脉出芽形成新淋巴管，构成淋巴网络构建与扩张的核心机制；
后者则表现为离散细胞群自主表达淋巴特异性标志物，通过原位组装形成新生淋巴管结构。

淋巴管发育涉及分叉淋巴新生和非静脉淋巴血管新生。小鼠研究表明由SOX18、COUP-TFII和PROX1驱动的静脉内皮细胞的分化。VEGFC/VEGFR3信号推动进一步的分叉和迁移。成熟涉及瓣膜和平滑肌细胞的发展。在斑马鱼中，脊椎后动脉静脉内皮细胞在VEGFC/VEGFR3的控制下产生淋巴母细胞。这里还存在器官特异性差异，例如面部、肠道、心脏淋巴管。

1. 一般的淋巴管发育

胚胎淋巴管发育以时间依赖性阶段演进为核心，起始于静脉内皮细胞的命运重编程，通过出芽与迁移形成初级网络，最终经重塑分化为功能特化的毛细管、前集合管及集合管系统。

a. 时间轴与关键发育阶段

（1）起始阶段（E9.5）：位于主静脉（CV）和节间静脉（ISVs）的静脉内皮细胞（VeECs）通过转分化形成淋巴内皮祖细胞（LEPCs）。

（2）初级网络形成（E10.5-E15.5）：淋巴丛持续出芽、迁移并扩展，逐步构建初级淋巴管网络。

（3）成熟重塑（E15.5至出生后早期）：初级淋巴丛经重塑形成层级化淋巴管系统，包括：

① 毛细淋巴管：通过锚定纤维感知间质压力变化，调控瓣膜样连接结构（button-like junctions）的开放，实现淋巴液单向流动。

② 前集合淋巴管与集合淋巴管：依赖淋巴瓣膜形态发生及平滑肌细胞（SMCs）募集，驱动淋巴液定向引流。

b. 核心信号调控机制（E10.5）

VEGFC/VEGFR3信号轴：VEGFC刺激下，VEGFR3与NRP2表达上调，介导LEPCs出芽及淋巴内皮细胞（LECs）定向迁移。该通路是淋巴管发育的核心驱动力，具有不可替代性。

c. 淋巴-静脉系统连接与稳态维持

（1）淋巴静脉瓣（LVV）：作为淋巴系统与静脉系统的唯一连接结构，通过单向开合防止血液逆流。

（2）血小板动态调控：血小板与LECs通过CLEC2/PDPN信号通路相互作用，维持淋巴静脉连接处的止血平衡及血小板聚集功能。

d. 成熟机制与结构强化

（1）振荡剪切应力（Oscillatory Shear Stress, OSS）：振荡剪切应力刺激促进瓣膜形成细胞增殖、延伸及突起分化。

（2）ECM与SMCs协同作用：细胞外基质（ECM）沉积及平滑肌细胞（SMCs）选择性覆盖，共同增强淋巴管结构稳定性与功能成熟。

2. 脑膜与眼部淋巴管

a. 脑膜淋巴管分布与功能

（1）解剖定位：脑膜淋巴管主要分布于紧贴颅骨的硬脑膜区域，沿脑血管及神经走行分布。

（2）颅外延伸通路：部分脑膜淋巴管穿过筛板进入鼻黏膜下间隙，形成颅外鼻淋巴管，参与颅外脑脊液（CSF）引流。

b. 脑脊液动态循环

类淋巴系统交互：脑膜淋巴管在蛛网膜下腔与类淋巴系统（glymphatic system）交换脑脊液，最终将其引流至深颈淋巴结（dcLNs），完成脑内代谢废物清除。

c. 眼部房水引流系统（Schlemm's管）

（1）结构特征：Schlemm's管（SC）毗邻小梁网（TM）旁管腔区，由异质性内皮细胞构成内外双层管壁。

（2）功能机制：

① 内壁感知与引流：内壁通过机械感应调控房水流入Schlemm's管，并进一步引流入下游巩膜外静脉。
② 压力平衡：该结构在维持眼内压稳态中起核心作用。

d. 眼表淋巴管网络

（1）起源与走行：眼表淋巴管起源于鼻侧眼角，沿角膜缘及球结膜外侧环绕分布。

（2）功能关联：参与眼表免疫监视及局部组织液引流。

3. 心、肺、肝、肾及肠道淋巴管系统特征

a.心脏淋巴管

心脏淋巴管起源于心外膜区域，沿发育中的冠状动脉基底至心尖方向延伸至心室；

b. 肺淋巴管

肺淋巴系统由小叶间、小叶内和胸膜淋巴管构成，沿气道、血管及发育中的肺泡周围分布；

c. 肝门管区毛细淋巴管

肝门管区毛细淋巴管主要吸收Disse间隙分泌的淋巴液，最终通过集合淋巴管汇入胸导管；

d. 肾被膜淋巴管

肾被膜淋巴管分布于肾表面区域，皮质毛细淋巴管伴随肾小管、肾小球及小动脉分布，沿髓质集合淋巴网络延伸，最终经肾门淋巴管排出；

e. 肠道淋巴

肠道淋巴系统由肠系膜集合淋巴管、黏膜层/黏膜下层/肌层淋巴管及乳糜管共同组成。

4. 皮肤、卵巢和骨中的淋巴管

a.皮肤淋巴管

皮肤淋巴管由浅层与深层网络构成，主要分布于真皮层，部分区域与皮肤血管伴行，其原始淋巴丛自胚胎期13.5至15.5天（E13.5-E15.5）由颈部背侧区域向背部中线双向发育；

b. 卵巢淋巴管

卵巢淋巴管在卵泡第一波发育阶段沿间质内成熟血管网络形成；

c. 骨骼淋巴管

骨骼淋巴管可见于胸骨、股骨及胫骨，其中长骨淋巴系统沿骨髓腔分布。

表1

小鼠器官特异性淋巴管发育及其调控信号通路

Part.2

淋巴管解剖

a.淋巴系统的引流通路

淋巴系统由初级/次级淋巴器官及淋巴管组成，形成单向引流通路，通过颈部大静脉实现组织液向血液循环的最终回流。初级淋巴器官（骨髓、胸腺）负责免疫细胞的生成与成熟；次级淋巴器官（淋巴结、脾脏及黏膜相关淋巴组织如派伊尔结、扁桃体、腺样体）则为淋巴细胞活化场所；

b. 胸导管引流

胸导管引流全身大部分淋巴液，头颈部右侧、胸腔右侧及右上肢淋巴液经右淋巴导管回流；

c-e. 脾脏、派尔集合淋巴结及淋巴结

脾脏、派尔集合淋巴结及淋巴结具有高度组织化结构，B/T细胞分区分布以优化适应性免疫应答；

f. 毛细淋巴管引流

毛细淋巴管（内皮细胞通过间断连接允许液体被动渗入）汇入集合淋巴管（内皮连续连接），后者因含管腔内瓣膜、淋巴平滑肌细胞（LSMCs）及连续基底膜而区别于毛细淋巴管。

Part.3

淋巴吸收和运输

a. 毛细淋巴管结构特征

（1）组成：单层淋巴内皮细胞（LECs）松散连接，无连续基底膜及血管周细胞覆盖；

（2）连接方式：LECs间通过间断纽扣样连接（button-like junctions）形成通道，主动摄取毛细血管释放的间质液、大分子及免疫细胞；

b.集合淋巴管泵送机制

（1）节律性收缩：

① 收缩期（Systole）：淋巴管节段（lymphangion，两瓣膜间单元）主动收缩，推动淋巴液前向流动，同时流入瓣关闭防逆流；

② 舒张期（Diastole）：淋巴管松弛，流入瓣开放（需足够上游压力），淋巴液自上游流入充盈管腔；

（2）瓣膜协同作用：

收缩期压力梯度迫使淋巴液经流出瓣进入下游节段；

瓣膜单向开闭确保淋巴液定向运输至胸导管。

Part.4

淋巴结淋巴管内皮细胞（LECs）功能分区机制

a. cLECs调控树突状细胞迁移

机制：cLECs分泌诱饵受体CCRL1，通过竞争性结合CCL21形成趋化梯度，介导表达CCR7的树突状细胞（DCs）向T细胞区定向迁移；

b. LECs维持免疫信号稳态

信号轴：边缘网状细胞（MRCs）分泌RANKL激活LECs表面RANK受体，驱动LECs持续表达集落刺激因子1（CSF1），促进巨噬细胞分化及免疫微环境调控；

c. 髓质区LECs介导先天免疫防御

病原体清除：髓质LECs高表达CD209分子，通过结合中性粒细胞表面受体介导其滞留，增强淋巴源性病原体的吞噬清除能力。

Part.5

淋巴管及相关调控信号途径的

生物学功能和疾病中相关调节

淋巴管以器官特异的方式调节体液平衡、吸收脂质和免疫反应。它们清除间质液和溶质，运输饮食脂质，排出脑脊液和房水。淋巴管通过将免疫细胞和抗原传递到淋巴结来实现免疫监视。受损的中枢神经系统淋巴引流功能可能促进阿尔茨海默病。舌膜沟调节眼淋巴引流和眼内压。肠道乳状管吸收脂质。淋巴功能障碍还会加剧糖尿病并发症。

淋巴管新生参与了淋巴水肿、淋巴血管畸形、癌症转移、阿尔茨海默病、青光眼、肥胖、糖尿病、伤口愈合和移植排斥等过程。过度的肿瘤淋巴新生可以传播癌细胞，但也可以提高免疫疗法的效果。受损的淋巴引流加剧了阿尔茨海默病的病理过程。针对角膜淋巴新生的治疗可能可以减少青光眼风险。促进淋巴新生可以改善糖尿病性伤口愈合。抗淋巴新生疗法显示出潜力，但也可能损害免疫反应。

调节淋巴新生的治疗策略包括靶向VEGF/VEGFR、血管生成素/TIE、EGF、HGF、PDGF、IGF、Wnt、肾上腺髓质激素和生物活性脂质信号。抑制剂包括抗体、小分子、siRNA 和天然化合物。临床试验正在探讨对癌症、肺疾病、糖尿病和移植排斥的影响。然而，抑制淋巴新生可能损害免疫反应。进一步研究应该明确在特定疾病背景下调节淋巴新生的最佳靶点和时机。

表2

淋巴管及相关调控信号途径

“

小结

淋巴管系统作为维持组织液平衡、介导免疫监视及调控病理进程的关键网络，其结构与功能的复杂性在近年研究中逐步揭示。从器官特异性淋巴管发育的分子调控机制，到肿瘤转移过程中淋巴管新生与重塑的动态特征，研究不断深化我们对淋巴系统在生理与病理状态下多重角色的认知。

然而，淋巴管内皮细胞（LECs）异质性、淋巴管-免疫细胞互作机制及淋巴管功能可塑性等领域仍存在诸多未解之谜。未来研究需结合单细胞组学、活体成像及基因编辑等前沿技术，进一步解析淋巴管在疾病发生发展中的调控网络，为靶向淋巴管的治疗策略提供理论依据与创新方向。

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[1] Hu Z, Zhao X, Wu Z, Qu B, Yuan M, Xing Y, Song Y, Wang Z. Lymphatic vessel: origin, heterogeneity, biological functions, and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 3;9(1):9. doi: 10.1038/s41392-023-01723-x.

[2] Petrova TV, Koh GY. Biological functions of lymphatic vessels. Science. 2020 Jul 10;369(6500):eaax4063. doi: 10.1126/science.aax4063.

[3] Angeli V, Lim HY. Biomechanical control of lymphatic vessel physiology and functions. Cell Mol Immunol. 2023 Sep;20(9):1051-1062. doi: 10.1038/s41423-023-01042-9. Epub 2023 Jun 2.

[4] Montenegro-Navarro N, García-Báez C, García-Caballero M. Molecular and metabolic orchestration of the lymphatic vasculature in physiology and pathology. Nat Commun. 2023 Dec 16;14(1):8389. doi: 10.1038/s41467-023-44133-x.

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