重磅综述 | 肿瘤微环境形成机制、完整构成及其功能！

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CD8⁺T细胞是抗肿瘤免疫反应中的强大效应细胞。CD8⁺T细胞通过与其T细胞受体(TCR)结合到癌细胞表达的MHC多肽复合体上，特异性识别癌细胞。CD8⁺T细胞与TCR结合后，通过颗粒酶和穿孔素介导的细胞凋亡或FASL-FAS介导的细胞死亡来破坏靶细胞。在肿瘤中，可以发现许多不同的CD8⁺T细胞状态。通常，肿瘤内的CD8⁺T细胞有功能障碍或耗尽的表型。免疫检查点阻断旨在释放CD8⁺T细胞对癌症的反应。

CD4⁺辅助T细胞影响多种其他免疫细胞；有助于有效的CD8⁺T细胞反应。在癌症中，CD4⁺T细胞发挥双重作用。CD4⁺T细胞的Th1亚型通过为抗肿瘤细胞毒性 CD8⁺T细胞和B细胞提供帮助，并通过产生IFN-γ和 TNF-α直接杀死癌细胞，从而发挥抗肿瘤功能。另一方面，Th2亚型分泌抗炎介质，发挥促肿瘤功能。越来越多的研究表明CD4⁺T细胞可能在免疫检查点阻断(ICB)的功效中发挥重要作用。

调节性T细胞(Tregs)是一种高度免疫抑制的CD4⁺T细胞亚群，是免疫稳态的守门人。Tregs可分为胸腺来源的Tregs和外周诱导的Tregs。在癌症中，Tregs通过不同的机制抑制有效的抗肿瘤免疫。它们的确切效应器程序依赖于上下文相关的线索。针对Treg的癌症疗法正在研究中，但考虑到Treg在预防自身免疫中的关键作用，正在面临挑战。

B淋巴细胞是体液免疫的重要介体。在肿瘤中，B细胞可以通过抗体依赖的细胞杀伤和补体激活发挥抗肿瘤作用。

B细胞可以驻留在肿瘤内的三级淋巴结构(TLSS)中，在那里它们通过抗原提呈来促进T细胞的激活。B细胞还可以通过分泌抗炎和促血管生成介质、免疫复合体和补体激活来促进炎症和免疫抑制，从而支持肿瘤的生长。免疫抑制B细胞亚群Bregs参与免疫耐受。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是一种高度可塑性的免疫细胞群，具有促肿瘤和抗肿瘤的功能。TAMs包括来自不同来源的多个亚群(卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞或骨髓来源的浸润性巨噬细胞)。此外，肿瘤中同时存在多个TAM亚群。TAMs的促肿瘤功能包括促进血管生成、免疫抑制、转移形成和治疗抵抗，而TAMs还可以通过直接吞噬癌细胞或激活抗肿瘤免疫反应来抑制癌症进展。

中性粒细胞是血液中含量最丰富的免疫细胞。除了向原发肿瘤募集外，中性粒细胞还经常聚集在荷瘤宿主的血液和远处器官中。根据TME的信号及其成熟状态，中性粒细胞可以发挥抗肿瘤或促肿瘤作用。它们的全身积聚有助于免疫抑制和远处器官的细胞外基质(ECM)重塑，从而促进(转移前)生态位的形成。癌症中性粒细胞的多样性和可塑性是一个深入研究的主题。

单核细胞在血流中循环并迁移到组织中，并在组织中分化为巨噬细胞和树突状细胞(DC)。单核细胞存在多种亚型，包括经典、非经典和中间单核细胞。最近的单细胞RNA测序研究证明了额外的单核细胞亚群。在癌症中，单核细胞发挥促肿瘤和抗肿瘤功能。单核细胞可以产生杀肿瘤介质并刺激自然杀伤（NK）细胞。然而，在TME中，它们有助于免疫抑制、ECM重塑、血管生成和癌细胞内渗。此外，它们分化为支持肿瘤TAM。

DCs是一组不同的抗原提呈细胞，对启动和调节适应性免疫反应至关重要。通过整合来自TME的信息并将其传递给其他免疫细胞，尤其是T细胞，DCs细胞具有塑造抗肿瘤免疫的潜力。然而，肿瘤反过来会采用各种策略来限制和操纵DCs的活性，以逃避免疫控制。利用DCs的力量来提高免疫治疗反应和DC疫苗的开发是癌症研究的一个活跃领域。

肥大细胞是一种粒细胞，通过快速脱颗粒组胺、细胞因子和趋化因子来调节宿主防御和维持体内平衡。它们因在过敏和自身免疫中的作用而广为人知，但它们也可以渗透到肿瘤中。肥大细胞根据微环境刺激发挥促肿瘤和抗肿瘤活性。它们可以直接靶向肿瘤细胞，但它们主要调节其他免疫群体和内皮的招募和活性。

嗜酸性粒细胞因其在过敏性疾病和寄生虫感染中的作用而闻名。最近，它们在TME中的作用变得越来越明显。嗜酸性粒细胞能够通过释放细胞毒分子直接杀死肿瘤细胞，但嗜酸性粒细胞也可以调节肿瘤血管和调节TME的免疫成分，因此，它们可以根据收到的激活信号具有促肿瘤和抗肿瘤的功能。此外，人们对嗜酸性粒细胞在促进免疫治疗反应中的作用越来越感兴趣。

髓系抑制细胞(MDSCs)是髓系细胞的异质性群体，由(未成熟的)单核细胞和中性粒细胞组成，具有很强的免疫抑制能力。这些细胞在癌症患者和小鼠癌症肿瘤模型中扩增，它们在TME中的存在与不良的临床结果相关。MDSCs通过旁分泌和细胞间接触机制抑制T细胞、NK细胞、B细胞和DCs细胞。

血小板是来源于骨髓中巨核细胞的细胞质碎片。血小板缺乏细胞核，富含血液，是血液凝结所必需的。血小板通过一系列不同的机制促进肿瘤的进展和转移。它们与循环中的肿瘤细胞(CTCs)结合，通过保护CTCs免受身体压力和免疫攻击而促进CTCs的存活。血小板还释放促血管生成和抗血管生成的介质，它们与内皮细胞结合，通过内皮细胞调节血管生成和血管完整性。血小板通过激活髓系细胞促进肿瘤相关炎症和免疫逃逸。

NK细胞是具有细胞毒性的先天性淋巴细胞。它们识别并杀死缺乏MHC I类表达的应激细胞。循环和肿瘤内NK细胞水平可预测癌症患者生存率的提高。NK细胞具有强大的抗癌能力；然而，进展中的肿瘤通过几种机制逃避NK细胞的消除，例如抑制性受体的上调，从而降低NK细胞的细胞毒性，以及免疫抑制性骨髓细胞和Tregs的动员。通过利用内源性NK细胞或通过基于NK细胞的细胞疗法，人们对在下一代免疫治疗模式中利用NK细胞越来越感兴趣。

恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性脂质特异性T淋巴细胞，其连接先天免疫和适应性免疫，并可根据组织分布介导过多的免疫功能。在几个实验模型中，iNKT细胞通过直接杀死肿瘤细胞或通过协调促肿瘤或抗肿瘤免疫细胞的活性来发挥癌症免疫监测作用。癌症相关免疫抑制可使iNKT细胞的活性向更多的调节功能倾斜。

γδT细胞形成非常规T细胞群，表达γδ-TCR，但不表达αβ-TCR，以MHC非依赖的方式识别靶抗原。根据亚群的不同，γδT细胞发挥效应或调节功能。在癌症中，γδT细胞可通过产生细胞因子（包括IL-17）抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进疾病进展。γδT细胞也可以通过TCR-或NK受体相互作用或产生效应分子介导的直接细胞毒性诱导抗肿瘤免疫。

先天样淋巴细胞(ILCs)是一组高度多样化的免疫细胞，存在于组织中，在适应性免疫和先天免疫的交叉点发挥作用。除NK细胞外，ILCs还包括ILC1、ILC2和ILC3。ILCs缺乏抗原特异性受体，通过分泌多种细胞因子和其他炎症介质发挥其免疫调节功能。在癌症中，ILCs发挥着相反的作用。根据肿瘤类型和TME的提示，可以在人类肿瘤中发现ILC子集的不同组成和激活表型。我们对不同ILC亚型在癌症中的作用的了解仍然非常有限。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质的关键组成部分。CAFs由多种功能不同的亚型组成，显示出巨大的可塑性。CAFs在TME中发挥多效性和相反的功能。CAFs合成并重塑ECM，从而改变ECM的机械性能并改变癌细胞和免疫细胞的行为。CAFs影响血管生成，并且具有很强的免疫调节能力，有助于癌症的免疫逃逸。

ECM（细胞外基质）是TME的非细胞结构成分，由纤维蛋白网络组成，如胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖。ECM是一种动态结构，由TME中的各种细胞产生的蛋白水解酶不断重塑。ECM中母体蛋白的组成因肿瘤类型和分期不同而不同。ECM通过充当隔离分泌分子的储存库和细胞黏附和迁移的底物来促进TME中的细胞间通信。蛋白水解酶对细胞外基质的重塑释放束缚分子，从而产生局部高浓度的释放介质。癌症和TME细胞通过整合素和CD44等受体直接与周围的ECM接触，整合素和CD44构成了癌症中激活的各种信号网络的一部分。

脂肪细胞存在于许多组织中，它们专门以脂肪的形式储存能量。肥胖是多种癌症类型的关键风险因素。癌症相关脂肪细胞是癌症类型的新的关键贡献者。它们释放游离脂肪酸、激素、细胞因子、脂肪因子和生长因子，影响TME中的癌细胞和宿主细胞。脂肪细胞和癌细胞之间存在着代谢产物和氨基酸的活跃交换。肿瘤相关脂肪细胞具有很强的免疫调节能力。它们通过对髓系细胞产生化学诱导剂，促进了促癌的低级别慢性炎症。

TME内有神经元和神经纤维。越来越多的证据表明，神经元在肿瘤的发生中起到了作用。周围神经侵袭(PNI)是癌细胞沿着神经局部扩散的过程，在几种实体癌类型中都可以观察到，并与不良预后相关。此外，通过相互旁分泌信号，TME中的神经元和癌细胞之间存在活跃的串扰。神经元释放神经递质、神经营养素和趋化因子，刺激癌症的干性，抵抗凋亡，促进增殖。此外，神经调节TME、中枢神经系统和颅外器官的炎症和免疫反应，是癌症研究的活跃领域。

内皮细胞(ECs)形成一层单一的细胞层，排列在所有血管上。肿瘤内皮细胞表现出显著的异质性和可塑性，它们控制着蛋白质、细胞、氧气和液体进入周围组织的通道。排列肿瘤血管的内皮细胞不同于正常的内皮细胞。肿瘤内皮细胞表达低水平的黏附分子，导致屏障功能受损，它们表达高水平的抑制性免疫检查点分子，这有助于免疫抑制。

淋巴管内皮细胞(LECs)形成淋巴管壁。在TME中，除血管外，淋巴管还为癌细胞提供了扩散途径。LECs最近也被认为是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的直接调节细胞。晶状体上皮细胞不仅可以呈递肿瘤抗原，还可以呈递免疫检查点分子。

周细胞，也被称为壁细胞，包围着血管，嵌入血管的基底膜，与内皮细胞相邻。它们支持血管系统的成熟和通透性。在肿瘤中，周细胞和内皮细胞之间的相互作用受损会导致肿瘤血管系统的泄漏和功能障碍。周细胞也通过旁分泌机制与其他基质细胞和癌细胞相互作用，导致TME的调节。特别是，人们对周细胞的免疫调节活性越来越感兴趣。