看透一个信号通路：cAMP pathway

癌症是由遗传与环境因素共同驱动的异常细胞增殖引发的复杂性疾病。肿瘤微环境（TME）由细胞外基质、癌症相关成纤维细胞（CAF）、肿瘤浸润免疫细胞及血管网络等组分构成，对肿瘤演进具有重要调控作用。

环磷酸腺苷（cAMP）作为细胞内关键第二信使，由跨膜型或可溶性腺苷酸环化酶（AC）催化ATP水解生成，广泛参与细胞增殖、分化、代谢调控、应激应答及程序性死亡等生理与病理进程。

cAMP的水平受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶（PDEs）的相对平衡调节。cAMP信号传导主要通过两类效应分子实现：

🔹PKA：蛋白激酶A（PKA），该四聚体复合物由两对调节亚基与催化亚基构成，当cAMP结合调节亚基后触发催化亚基解离激活，进而通过磷酸化转录因子CREB等靶蛋白调控基因表达；

🔹EPAC：直接被cAMP激活的交换蛋白（EPAC），二者协同介导细胞内多维度信号级联反应。这种双路径调控机制使cAMP能够精准调节细胞功能状态，在维持生命活动稳态中发挥枢纽作用。

✦ cAMP信号通路概述

cAMP pathway

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1. 跨膜腺苷酸环化酶（tmACs）的分子特性与调控网络

哺乳动物基因组编码9种跨膜AC亚型（AC1-AC9），呈现组织特异性分布与功能分化特征。其酶活性受G蛋白偶联受体（GPCR）信号网络的多维调控：

1）激活机制：胞外激素（如ACTH、FSH）、神经递质（儿茶酚胺类、5-HT）、细胞因子（PGE2、Netrin-1）及代谢物（腺苷、乳酸）等配体结合GPCR后，催化异三聚体G蛋白解离为Gα和Gβγ亚基。其中Gαs亚基通过直接偶联GPCR激活tmACs，触发环磷酸腺苷（cAMP）的爆发式合成。

2）抑制机制：Gαi亚基通过竞争性结合AC亚型I/V/VI的调控结构域，形成空间位阻抑制酶活。

3）内体持续信号：内化至内体或跨高尔基体网络的GPCR仍可维持cAMP的持续生成，揭示非质膜区域的信号传导功能。

2. 可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的区室化调控

区别于膜结合型AC，sAC主要定位于细胞质与核区室，其催化活性直接响应HCO3⁻/Ca²⁺浓度变化，构成不依赖G蛋白的cAMP合成通路。这种胞质/核区室的定位模式，与tmACs形成空间互补的分布特征。

3. cAMP信号微域的时空编码

tmACs与sAC通过：

1）酶分子亚型的组织特异性表达

2）区室化定位的精确控制

3）激活因子的时空梯度分布

在胞质溶胶、线粒体膜间隙及核质等亚细胞区域构建cAMP浓度微域，实现信号的空间编码与定向传递。

4. cAMP信号通过五大信号传感器家族传导生物学效应

1）激酶系统：PKA作为经典信号传感器，通过磷酸化级联放大信号

2）GEF蛋白：EPAC是鸟苷酸交换因子

3）离子通道：环核苷酸门控通道（CNG）及其超极化激活亚型（HCN）调控膜电位

4）结构蛋白：Popeye结构域蛋白（POPDC）参与细胞骨架重塑

5）生殖特化受体：CRIS蛋白介导精子趋化反应

其中，PKA与EPAC作为核心信号节点，在肿瘤发生、代谢调控及神经传递等生理病理过程中发挥枢纽作用。

5. cAMP信号通路相关基因

1）cAMP合成和降解相关基因

ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9、ADCY10、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D2

2）cAMP受体相关基因

ADRB1、ADRB2、ADORA1、ADORA2A、CRHR1、CRHR2、VIPR2、PTGER2、HTR4、HTR6、CHRM1、CHRM2、DRD1、DRD5、GPR119、MC2R、GLP1R、GIPR、FSHR、NPR1、NPY1R、SSTR1、SSTR2、SSTR5、HCAR1、HCAR2、HCAR3、FFAR2、SUCNR1、OXTR、GHSR3

3）cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）相关基因

PRKACA、PRKACB、PRKACG4

4）细胞膜通道和转运相关基因

CFTR、ATP1A1、ATP1A2、ATP1A3、ATP1A4、ATP1B4、ATP1B1、ATP1B2、ATP1B3、FXYD2、FXYD1、SLC9A1、ORAI1、ATP2B1、ATP2B3、ATP2B4、ATP2B2、CACNA1C、CACNA1D、CACNA1F、CACNA1S5

5）磷酸化和蛋白质交互相关基因

GNAS、RAPGEF3、RAPGEF4、RRAS、RRAS2、PLD1、PLD2、PLCE1、CAMK2A、CAMK2D、CAMK2B、CAMK2G、CAMK4、BVES、POPDC2、POPDC3、RAC1、RAC2、RAC3、PAK1、ARAP3、RHOA、AFDN、PIK3CA、PIK3CD、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、AKT1、AKT2、AKT3、BRAF、RAF1、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MAPK3、CREB1、CREB3、CREB3L1、CREB3L2、CREB3L3、CREB3L4、CREB5、CREBBP、EP300

✦ cAMP信号传感器PKA

cAMP pathway

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PKA是经典的cAMP信号传感器之一。PKA可以磷酸化许多蛋白质，通过PKA对这些底物的磷酸化可能会增强或抑制其活性。

PKA是由两对调节亚基（R）与催化亚基（C）构成的功能性四聚体。静息状态下，调节亚基通过结合催化亚基抑制其活性。哺乳动物中RIα、RIβ、RIIα、RIIβ四种调节亚基可组合形成I型或II型PKA异构体，决定其亚细胞定位及功能特异性。

外界信号分子（如激素、神经递质）通过G蛋白偶联受体（GPCRs）激活腺苷酸环化酶（AC），促使胞内cAMP浓度上升。当cAMP与PKA调节亚基结合后，催化亚基解离并激活，进而磷酸化CREB等转录因子、细胞周期调控蛋白及离子通道等底物，实现对基因表达、代谢稳态、细胞增殖/分化及凋亡等生命活动的精准调控。

PKA功能特异性主要由A激酶锚定蛋白（AKAPs）介导。AKAPs作为分子支架，可整合磷酸酶、激酶、AC及PDEs等元件形成信号复合体。通过与PKA调节亚基特异性结合，AKAPs将激酶精确锚定于细胞膜、细胞骨架或细胞器等微域，确保局部信号的高效传递与靶标特异性响应。

值得注意的是，PKA对cAMP信号具有负反馈调节能力：一方面通过磷酸化特定AC亚型抑制其活性，另一方面激活PDEs加速cAMP水解，形成双层级负反馈调控环路，精确维持cAMP信号动态平衡。

✦ cAMP信号传感器EPAC

cAMP pathway

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EPAC（cAMP直接激活的鸟苷酸交换因子）是一类独特的cAMP信号传感器，通过调控小G蛋白活性介导非经典cAMP信号通路。哺乳动物中EPAC家族包含EPAC1与EPAC2两种亚型，二者均具有保守的cAMP结合结构域及催化结构域，但存在组织特异性分布与调控差异。

当胞内cAMP浓度升高时，cAMP结合EPAC的调控域引发构象重排，暴露其催化核心并激活GTP交换活性。活化的EPAC通过催化小G蛋白Rap1/2的GDP/GTP转换，驱动Rap信号级联的启动。Rap效应网络可调控细胞迁移、黏附、极性建立、能量代谢、胞吐作用及生存信号等多种生理过程。值得注意的是，EPAC-Rap轴在心血管功能调控（如心肌收缩力增强）、神经递质释放及糖代谢稳态中发挥关键作用，其异常活化与肿瘤发生发展密切相关。

✦ cAMP通路和细胞死亡

cAMP pathway

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PKA可以调节细胞凋亡、焦亡、铁死亡、parthanatos和NETosis。EPAC 还调节细胞凋亡、铁死亡和 parthanatos。

1. 凋亡调控

抗凋亡作用：通过磷酸化失活GSK3和BAD蛋白。

促凋亡作用：cAMP-PKA通路可诱导Bim蛋白表达，促进特定细胞类型凋亡。

2. 其他死亡形式调控

抑制焦亡：通过阻断IL-1β成熟，防止gasdermin D（GSDMD）切割。

诱导 parthanatos：通过激活PARP1导致线粒体功能障碍。

调控NETosis：cAMP可能抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）相关死亡。

3. 铁死亡双重调控

抗铁死亡机制：通过CREB磷酸化上调GPX4表达，抑制脂质过氧化。

促铁死亡机制：cAMP-PKA信号诱导内质网应激，促进铁蛋白降解和Fe²⁺蓄积。

最新研究显示PKA也可能抑制内质网应激和铁死亡，提示其作用具有环境依赖性

✦ 免疫细胞中cAMP转导

cAMP pathway

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1. Treg

1）腺苷代谢轴异常活化

▪ CD39/CD73-A2aR/A2bR信号轴在肿瘤/免疫细胞中过表达

▪ 促进细胞外腺苷累积→cAMP生成↑→代谢重编程→免疫抑制

2）亚型特征：

▪ iTregs（可诱导亚型）在癌组织富集

▪ Tr1亚型具COX-2⁺/PGE2分泌特性

3）免疫调控机制：

▪ 双通路产cAMP：

①直接途径：CD39/CD73介导ATP→腺苷转化

②间接途径：Gap连接传递cAMP（Cx蛋白介导）

▪ 关键分子调控：

①FOXP3-miRNA网络调控AC/PDE表达

②IL-2/β2-肾上腺素信号诱导CTLA-4表达

▪ 临床关联：

肿瘤浸润预示不良预后

4）分子调控网络

▪ cAMP稳态机制：

①合成增强：AC7/9激活（IL-2/FOXP3调控）

②降解抑制：PDE3B/4B2/8A表达下调

▪ 核心信号环路：

FOXP3↑→cAMP↑→CREB/ATF激活→FOXP3表达维持

5）病理效应

▪ 抑制CD8⁺T细胞增殖/存活（A2aR-cAMP通路）

▪ 通过CTLA-4增强免疫检查点功能

▪ 协同PGE2形成多重免疫抑制微环境

2. 常规T细胞

Tcon包括naive T细胞、效应T细胞（Teff）和记忆T细胞。【常规T细胞（Tcons）cAMP调控机制精要】

1）cAMP信号的双向调控作用

▪ 促激活效应：A2aR激活→AC活化→cAMP↑→PKA/CREB激活→IFN-γ分泌↑

▪ 核心抑制机制：cAMP-PKA→ICER核转位→抑制NF-κB/AP1/NFAT信号→CD25/IL2转录↓ & CTLA-4↑PKA→Csk磷酸化→抑制Lck/Fyn→ZAP70失活→TCR信号阻断

2）关键信号通路

▪ PKA非依赖途径：EPAC1-Rap1/STAT3/TGFβ轴→IL2分泌↓ & Teffs增殖抑制EPAC1选择性激活剂可靶向抑制CD4⁺CD25⁻ Teffs

3）调控网络与功能效应

▪ 负反馈调节：TCR激活→PDE2A/4A/B/D表达↑→cAMP降解加速

▪ 代谢-功能耦联：腺苷-cAMP轴通过A2aR-PKA-ICER/CREB动态平衡塑造T细胞分化命运；cAMP-CTLA-4协同增强免疫检查点抑制功能

3. DC细胞

1）双面免疫调控：

▪ 促癌/抗癌功能兼具

▪ PDE4B为cAMP稳态核心调控分子（受cAMP/PKA动态调控）

2）表型重塑：

▪ 腺苷-cAMP轴→NF-κB↑/IL10↑/IL12p40↓→免疫抑制表型

▪ Tregs交互→共刺激分子（CD86/CD80）↓ & B7-H3↑

3）定向迁移机制：

▪ 腺苷通过cAMP-PKA-EPAC-Rap1通路诱导DCs向Tregs趋化

4）CREB中枢作用：

▪ p38MAPK-CREB/ATF1（HO-1调控抗原递呈）

▪ ERK-p90RSK-CREB（MGL介导IL10/TNFα分泌）

▪ CaMKIV-CREB-Bcl2（TLR4激活关键通路）

5）分化调控机制

▪ Treg/Th17平衡：

①半成熟DCs：

cAMP↑→CTLA-2↑→TGFβ依赖性iTreg转化

②cDC2表型转换：

基础cAMP→促Th2分化

cAMP↑→PKA-CREB抑制IRF4/KLF4→促Th17表型

▪ Th17调控枢纽：

①PDE4抑制剂→IL23↑→Th17促进能力↑

②肿瘤PGE2→EP2/4-cAMP→PKA(CREB)/EPAC(C/EBPβ)→IL23↑→Th17扩增

6）临床关联与争议

▪ Th17双刃剑效应：

①促癌/抗癌作用具肿瘤类型依赖性

②DCs-cAMP-Th17轴对免疫监视的影响需结合微环境解析

4. B细胞

1）免疫抑制效应：

▪ cAMP/PKA信号→抑制B细胞成熟 & 静息态激活

▪ 阻断BCR-NF-κB通路→IgG1/IgE生成↓

▪ 诱导CD10⁺ B前体细胞Mcl1↓→凋亡↑

2）生存悖论：

▪ CREB为B细胞存活必需，但cAMP/PKA信号损害其功能

▪ 成熟B细胞采用替代通路：

①PKCδ/p90RSK激活CREB→调控功能基因表达

②规避PKA介导的负面效应

3）病理关联机制

▪ TRAF3-CREB失衡可作为B细胞恶性肿瘤治疗靶点

①TRAF3通过降解CREB抑制B细胞存活

②TRAF3功能缺失突变（多发于骨髓瘤/淋巴瘤）→CREB稳定性↑→恶性增殖

4）信号网络特征

▪ 双向调控网络：

①抑制性通路：cAMP-PKA→BCR信号阻断

② 生存补偿通路：PKCδ-p90RSK→CREB功能维持

5. 巨噬细胞

1）表型重编程核心机制

▪ M2极化驱动：

①cAMP-PKA/CREB-C/EBPβ轴→KLF4↑→Arg-1/CD206/Ym-1↑→M2表型转化

②β2肾上腺素受体→cAMP/PKA-CREB & cAMP/IL6双通路→促肝癌进展

▪ 人工干预模型：

①Db-cAMP（cAMP类似物）→IL10↑ & M2标记物表达↑（PKA依赖性）

②肿瘤PGE2→EPAC/PKA→IL23↑→Th17扩增

2）免疫抑制功能模块

▪ 炎症抑制：

①cAMP-PKA→抑制LTB4/TNFα分泌（肺泡巨噬细胞）

②LPS激活→PKA-AKAP95-NFκBp105→TNFα生成阻断（RAW264.7模型）

▪ 促瘤因子释放：

① PGE2-cAMP→CCL5分泌抑制（乳腺癌模型）

② cAMP-PKA→IL10/G-CSF↑→促瘤表型形成

3）病理效应

▪ 构建免疫抑制微环境

▪ 促进血管生成及肿瘤转移

▪ 介导化疗耐药（通过IL6等因子）

6. MDSC细胞

1）关键诱导通路：

▪ PGE2-EP2/4受体→AC/cAMP/PKA-CREB轴→单核细胞向MDSCs分化

▪ COX2表达上调→抑制CD1a+ DC生成（单核细胞命运重编程）

2）肿瘤模型验证：

▪ 乳腺癌模型：EP2受体介导MDSCs促瘤效应

▪ 黑色素瘤模型：A2bR激活→VEGF↑ & 血管密度↑

3）双重抑制机制：

▪ 适应性免疫：CD4⁺/CD8⁺ T细胞活化阻断

▪ 固有免疫：NK细胞功能抑制

4）代谢调控节点：

▪ 腺苷-A2bR信号→MDSCs浸润维持→免疫抑制微环境稳态

5）靶向干预策略

▪ A2bR拮抗剂（PSB1115）→MDSCs浸润↓ & 抗肿瘤T细胞应答恢复

▪ EP2/4受体抑制剂→阻断MDSCs发育关键通路

▪ cAMP信号是否直接驱动MDSCs活化需深入验证

7. NK细胞

1）细胞毒性抑制：

▪ cAMP-PKA/CREB信号轴→颗粒酶B/穿孔素/IFN-γ分泌↓

靶向识别特异性：仅对易裂解肿瘤细胞触发cAMP↑

2）免疫抑制微环境调控：

▪ 肿瘤PGE2/腺苷→A2aR-AC-cAMP↑→PKA I型激活→细胞因子/趋化因子生成阻断

3）关键调控枢纽

PKA I型核心作用：

▪ 调节亚基（非催化亚基）介导腺苷抑制效应

▪ 特异性阻断调节亚基可逆转NK功能抑制

代偿性抵抗机制：

▪ PDE4A高表达→胞内cAMP水平↓→拮抗PGE2介导的NK功能抑制

4）干预策略启示

▪ PDE4A激动剂增强NK抗肿瘤活性

▪ PKA I型调节亚基抑制剂解除微环境抑制

▪ 肿瘤细胞裂解易感性决定cAMP信号激活阈值

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参考文献

[1] Zhang H, Kong Q, Wang J, Jiang Y, Hua H. Complex roles of cAMP-PKA-CREB signaling in cancer. Exp Hematol Oncol. 2020 Nov 24;9(1):32. doi: 10.1186/s40164-020-00191-1.

[2] Aslam M, Ladilov Y. Emerging Role of cAMP/AMPK Signaling. Cells. 2022 Jan 17;11(2):308. doi: 10.3390/cells11020308.

[3] Zhang H, Liu Y, Liu J, Chen J, Wang J, Hua H, Jiang Y. cAMP-PKA/EPAC signaling and cancer: the interplay in tumor microenvironment. J Hematol Oncol. 2024 Jan 17;17(1):5. doi: 10.1186/s13045-024-01524-x.

注：文章经过deepseek润色。

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