全新角度解析免疫逃逸机制：局部-区域-全局-组织特异性
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞逃避免疫监视的核心场所，其通过多维度机制构建免疫抑制生态，促进肿瘤存活与进展（肿瘤微环境形成机制、完整构成及其功能！）。前段时间给大家介绍了一下肿瘤微环境形成机制和构成，今天我们换个角度聊聊免疫逃逸（immune evasion）。
首先我们要看一下三个概念
免疫编辑
immunoediting
T细胞的选择性消除免疫原性癌细胞被称为免疫编辑。免疫编辑既有抗肿瘤效应，又能间接塑造更具恶性特征的肿瘤生态。
肿瘤内异质性
intratumour heterogeneity，ITH
通常指癌细胞间的遗传差异，表现为不同亚克隆肿瘤细胞群的共存状态。但ITH具有多维度特征，不仅涵盖癌细胞因遗传/表观遗传变异导致的表型差异，还包括TME的异质性。
免疫逃逸
immune evasion
是指病原体（如病毒、细菌、寄生虫等）或恶性细胞（如肿瘤细胞）通过多种机制躲避免疫系统的识别和清除，从而在宿主体内生存、扩散甚至发展为疾病的过程。它是疾病发生和持续的重要机制之一，尤其在慢性感染和肿瘤免疫中尤为关键。肿瘤内异质性可作为免疫逃逸的临床生物标志物。
接着我们论述三者关系
免疫编辑与免疫逃逸的动态博弈塑造肿瘤内异质性（ITH），ITH可作为免疫逃逸的临床生物标志物。
在肿瘤进化过程中，遗传学和表观遗传学改变的亚克隆积累会诱导ITH的形成。在免疫编辑框架下，T细胞介导的免疫原性癌细胞杀伤会导致免疫耐药亚克隆的克隆选择，并降低ITH水平。成功逃避免疫清除的肿瘤细胞会进一步发生表型分化，导致ITH增加；而免疫介导选择压力的增强则可能降低ITH。持续获得免疫逃逸特性会进一步阻碍免疫编辑的进程。不同类别的免疫逃逸机制对免疫编辑的阻碍作用存在差异，尤其在组织特异性免疫逃逸等区域性或全局性机制背景下更为显著。高水平的ITH及亚克隆肿瘤抗原表达可通过削弱抗肿瘤T细胞的有效活化，进一步促进免疫逃逸的发生。
那么，免疫逃逸又有哪些机制呢？
局部免疫逃逸机制
局部性免疫逃逸机制通过直接影响TME中的T细胞介导的癌细胞杀伤作用实现免疫逃逸。在此过程中，肿瘤细胞可通过以下途径抑制抗肿瘤T细胞功能：
▸免疫检查点分子表达：如PD-L1，通过与T细胞表面的PD-1结合抑制其活性；
▸细胞因子介导的免疫抑制：例如，肿瘤细胞分泌TGF-β，作用于肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）并招募髓系来源的抑制细胞（MDSCs），共同形成免疫抑制性微环境；
▸抗原呈递缺陷：
①MHC I类分子功能受损：肿瘤细胞通过转录抑制或HLA表达下调（例如KRAS、MYC信号通路改变或IFN-γ反应性降低）减少肿瘤抗原的呈递，从而削弱抗肿瘤T细胞免疫应答；
②抗原加工与呈递机制异常：若发生抗原加工相关转运体（TAP）或蛋白酶体组分等基因突变，可导致MHC I类分子表达缺失或抗原呈递功能障碍，进而阻碍T细胞活化。
区域免疫逃逸机制
免疫排斥指免疫细胞无法有效浸润TME，导致局部免疫压力下降。其机制可能包括：
▸内皮功能障碍：如SOX2信号通路激活可招募Treg细胞，并抑制内皮细胞活化，从而阻碍T细胞从血管外渗至肿瘤组织；
▸趋化因子信号异常：
①IRF1活性降低（例如IDH1、IDH2或EGFR突变时），会削弱趋化因子介导的免疫细胞募集能力，减少TME内免疫细胞浸润；
②缺氧条件或PI3K-AKT信号通路激活等肿瘤内在改变，可诱导VEGF高表达，抑制内皮细胞活化，进一步限制T细胞外渗；
▸基质屏障形成：CAFs通过分泌过量细胞外基质（如胶原蛋白、纤维连接蛋白），形成物理屏障，阻碍T细胞向肿瘤核心区域的迁移和浸润。
全局性免疫逃逸机制
全局性免疫逃逸机制通过阻碍T细胞的有效启动和功能性免疫应答的建立实现免疫逃逸。其核心机制包括：
▸树突状细胞（DC）的TME排斥：
①TME中CCL4和CCL5的缺失，导致DC细胞无法浸润肿瘤区域，从而抑制抗肿瘤T细胞应答的激活；
②此类排斥可由肿瘤细胞内在机制驱动，例如Wnt-β-catenin信号通路异常激活或环氧化酶（COX）活性增强；
▸在具有ITH的肿瘤中，亚克隆抗原呈递可通过以下途径损害T细胞启动：肿瘤抗原剂量不足导致免疫原性刺激减弱，同时CD4+ T细胞辅助作用减少进一步削弱免疫应答的启动效率。
组织特异性免疫逃逸机制
不同器官的免疫微环境（包括免疫细胞组成、细胞因子谱、代谢产物及微生物组）存在显著差异，这些差异塑造了肿瘤细胞在特定组织中所承受的免疫选择压力。
▸肺引流淋巴结中的免疫抑制：
高水平的IFN-γ可诱导Treg细胞扩增，抑制cDC1介导的细胞毒性T细胞启动，导致效应T细胞应答缺陷；
▸免疫豁免部位的血管屏障：
某些免疫豁免器官（如脑、睾丸）的血管结构可限制T细胞向肿瘤组织浸润，形成免疫排斥表型，阻碍免疫编辑进程；
▸组织特异性免疫耐受微环境：
在肝脏等器官中，耐受性细胞因子（如高丰度的TGF-β和IL-10）可特异性削弱浸润T细胞的功能，形成局部免疫抑制状态。
在亚克隆抗原呈递的背景下，抗肿瘤免疫力减弱
具有高度ITH的肿瘤中的亚克隆抗原表达，可通过全局性T细胞启动减弱（图a和b）或局部免疫优势层级中的不利偏向性免疫反应（图c），来限制抗肿瘤免疫应答。
a. 亚克隆抗原以较低剂量存在，这与免疫忽视和T细胞启动功能障碍有关。相比之下，克隆抗原以较高剂量存在，这增强了免疫原性和T细胞启动。
b. T细胞帮助的减少或缺乏可能进一步降低亚克隆肿瘤的免疫原性。T细胞帮助依赖于同一DC上MHC I类和II类分子对肿瘤抗原的共呈递。在此背景下，CD4+ T细胞对DC的许可作用可增强细胞毒性CD8+ T细胞反应。由于DC反映了肿瘤中遇到的抗原表达模式，因此亚克隆肿瘤抗原表达降低了T细胞帮助的可能性。T细胞帮助的减少通过限制亚克隆肿瘤中的DC活化来损害整体抗肿瘤免疫力，并且可能对T细胞应答低亲和力肿瘤抗原特别具有破坏性，这些抗原需要强烈的共刺激信号来驱动有效的免疫应答。
c. 抗原层级中T细胞应答的抑制可能驱动亚克隆肿瘤中的免疫逃逸。免疫显性抗原的亚克隆表达和对克隆肿瘤抗原的亚优势应答可能阻碍对所有肿瘤细胞的有效靶向。或者，cDC1的交叉呈递与肿瘤细胞HLA呈递免疫显性抗原之间的不匹配，可能导致抗肿瘤T细胞应答的不利偏向，即偏向于肿瘤未呈递的抗原。
小结
这里我们主要是聚焦于癌细胞中组织特异性因素如何驱动免疫逃逸，以及免疫逃逸的不同机制如何影响免疫编辑和肿瘤内异质性。但是这可能是对免疫逃逸的复杂、多维过程的过度简化。在此之前，我们也专门讲述了肿瘤免疫逃逸的机制，如有需要可以点击《肿瘤免疫逃逸的关键标志：伪装、强制、细胞保护》浏览。
参考文献
Malte Roerden & Stefani Spranger. Cancerimmuneevasion,immunoediting and intratumour heterogeneity. Nature reviews immunology. 25, pages 353–369 (2025)
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