Nature重磅综述！神经与免疫系统的动态交互

18世纪英国医生福尔克纳已发现：暴怒会"让血液冲向头部，使人面红耳赤甚至引发中风高烧"。这场持续百年的身体谜题，如今被现代科学解密——情绪压力能直接操控免疫力！发表在Nature Reviews Immunology上的综述“Connection and communication between the nervous and immune systems" ，详述了神经与免疫系统双向网络连接和通信，及其如何调节整个身体的免疫细胞特性。

本文将带大家在空间和时间上回顾免疫-神经的动态交互：（1）区分大脑中的通信、外周器官内的通信和远距离通信；（2）绘制神经系统在免疫系统整个运行生命周期中的影响，特别关注神经系统如何影响免疫细胞的发育、分布和功能执行。文末还准备了超全神经免疫资料包，快来获取吧~

神经系统VS免疫系统：1+1＞2

神经与免疫系统对刺激的感知与通讯

神经系统：主要感知物理刺激（光、声、触觉），通过调节白细胞分布、疼痛和睡眠影响稳态。

免疫系统：主要识别分子威胁（病原体、细胞因子），通过清除病原和修复组织维持稳态。

探索神经免疫通讯的技术

神经免疫研究依赖神经科学与免疫学的技术融合：

• 活体神经活动动态监测→FOS基因标记解析神经元激活特征+GCaMP钙成像；

• 揭示免疫调控机制→光遗传学/化学遗传学精准操控特定脑区；

• 解析免疫微环境→神经元追踪技术绘制外周-中枢神经通路+空间转录组+流式细胞术；

多模态交叉策略正成为破译神经-免疫互作的关键范式。

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神经与免疫系统在不同器官中的交互作用

神经与免疫系统在大脑中的交互作用

中枢神经系统虽被认为具有免疫特权，但实际受到免疫细胞的持续监测。白细胞（尤其是单核细胞和T细胞）可通过受损的血脑屏障或趋化因子信号（如CCL1、CCL2和CCL20）迁移进入中枢神经系统，并通过分泌趋化因子和细胞因子影响神经过程及认知功能。

在中风、败血症、心肌梗死或社会压力等病理状态下，单核细胞和T细胞主要通过分泌TNF、IL-4和双调蛋白等物质，调控突触可塑性和神经元兴奋性，与海马体、外侧下丘脑、伏隔核和皮质等脑区的神经元直接相互作用，参与认知和内环境稳态的调节。

神经与免疫系统在骨髓、脾脏及淋巴结中的交互作用

骨髓、脾脏和淋巴结作为被密集神经支配的初级与次级淋巴器官，其内部存在着神经系统对免疫细胞发育、分布及功能的精密调控网络。

a. 骨髓微环境

• 交互对象：造血干细胞（HSCs）与交感神经（SNS）、副交感神经（PSNS）及感觉神经元

• 交互机制：神经元通过释放去甲肾上腺素、食欲素、乙酰胆碱（ACh）、CXCL12、CXCL1及CGRP等信号分子，调控HSCs的增殖、动员与分化

• 信号传递：生物节律、心理压力及躯体应激等信号在大脑特定区域（如视交叉上核SCN、下丘脑及运动皮层）被感知，通过神经投射传递至骨髓

• 结果：神经系统精准调节白细胞生成，而中风、睡眠剥夺等系统性应激源可能破坏该平衡

b. 脾脏调控

• 交互对象：脾神经与免疫细胞

• 交互机制：脾神经整合中枢神经系统信号，通过去甲肾上腺素能和胆碱能神经输入（源自酪氨酸羟化酶阳性TH+神经元）调控免疫应答

• 作用方式：神经信号通过调节T细胞间接影响浆细胞活性，也可直接作用于B细胞；感觉神经元通过释放CGRP参与生发中心内免疫细胞的激活与极化

c. 淋巴结与血液循环

• 交互对象：TRPV+感觉神经元及交感神经纤维与免疫细胞

• 交互机制：通过CGRP等信号分子调控免疫细胞成熟、基因转录及淋巴细胞激活

• 作用方式：神经免疫信号精确调控白细胞迁移，影响生发中心反应及TH1细胞介导的免疫监视；交感神经系统通过去甲肾上腺素传递生物节律信号并调控血管收缩，驱动淋巴细胞向淋巴结归巢

• 系统调控：下丘脑-垂体-肾上腺轴通过系统性调控皮质酮水平，改变白细胞分布格局

神经与免疫系统在肺、肠道及皮肤中的交互作用

a. 肺组织

感觉神经元通过降钙素基因相关肽（CGRP）和血管活性肠肽（VIP）信号传导，调控气道免疫反应，包括粒细胞招募与激活以及细菌清除。副交感神经胆碱能神经元驱动支气管收缩，而GABRA1⁺和TRPV1⁺神经元则感知炎症并引发疾病行为。

b. 肠道系统

肠神经系统通过神经肽能信号（尤其是CSF1维持巨噬细胞生态位）调控肠道免疫力，影响肌层巨噬细胞、杯状细胞及其他免疫细胞。感觉神经元通过CGRP调节Treg和ILC2s，而SNS与PSNS则通过去甲肾上腺素和乙酰胆碱影响ILC2s、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞。这些信号共同维持免疫耐受、微生物稳态监控及屏障完整性。

c. 皮肤组织

皮肤感觉神经元通过与树突状细胞、巨噬细胞、γδ T细胞及粒细胞的相互作用塑造免疫应答。CGRP信号通过树突状细胞分泌IL-23调控中性粒细胞招募，并影响巨噬细胞/淋巴细胞功能、几乎所有白细胞产生的细胞因子，以及17型和2型免疫反应。TRPM8⁺神经元通过IL-18调控ILC2s，同时感觉神经元还通过钙信号与树突状细胞建立直接电连接。

神经与免疫系统在生命周期中的交互作用

免疫细胞全生命周期的神经调控

神经系统与免疫系统在整个免疫应答周期中存在动态交互，通过长距离内分泌信号、旁分泌信号及直接神经连接实现信息整合。神经免疫相互作用调控免疫细胞发育的多个阶段，包括造血作用、成熟及细胞凋亡。SNS、PSNS及中枢神经系统（CNS）来源的信号共同影响免疫细胞分布，协调其迁移、循环和组织驻留。此外，神经系统还通过调控记忆形成、极化方向、协调反应及细胞因子分泌等过程，塑造免疫应答的执行效能。通过整合感觉输入与调节指令，神经系统在维持免疫稳态及应对环境应激反应中发挥核心调控作用。

中枢神经系统对免疫过程的调控机制

许多不同的大脑区域控制免疫系统，并影响其运作寿命的所有三个方面。

中枢神经系统整合感觉输入并协调全身的免疫反应。特定区域，如下丘脑、脑干中的孤束核（NTS）、迷走神经背侧运动核（DMV）、最后区（AP）和臂旁核（PBN）、边缘系统和皮质区域感知并调节白细胞的发育、分布、例如，下丘脑室旁核（PVH）调节白细胞动员和编程，腹侧被盖区（VTA）调节脓毒症和癌症中的免疫活性。杏仁核和岛叶皮质储存和检索炎症记忆，影响先天和适应性免疫。皮质区处理的感觉输入在炎症或损伤期间引导免疫反应。所有这些大脑区域形成与体内所有器官相互作用的回路，以微调免疫功能，抵御压力源和威胁，并实现体内平衡。

小结

END